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通用型抗B细胞淋巴瘤/白血病CAR-T暨转化医学应用技术融资计划书长沙XX医药科技有限公司20XX年XX月一、战略目标和阶段目标1、技术先进化：从国际上看，生物转化医学技术已形成以免疫细胞、干细胞和转基因细胞（iPS干细胞和CAR-T/TCR-T等）为主流技术的发展。用于人类抗衰老性疾病、再生性修复医学和重大疾病治疗等领域。企业在发展、应用成熟技术的同时，要研发实用型CAR-T以及iPS干细胞治疗技术，为未来解决疾病治疗以及企业长期发展做技术储备，争取和保持企业的可持续性。2、市场规模化：从建设第一个生物转化医学技术实验中心开始，形成标准规范化、模块化、可复制的商业运营模式。随着不同阶段的融资，增加生物转化医学技术实验中心在全国的布点，以便最终形成网络化和O2O的商业服务模式。3、产品国际化：通过在国外建立生物转化医学技术实验中心以及开发国际化的CAR-T肿瘤治疗或再生性修复治疗的干细胞产品，使企业逐步扩张，走向世界。为了实现上述战略目标，本项目的发展大约分为如下几个阶段：第一阶段（0-1年）：初创阶段。必须1）建立第一个生物转化医学技术实验中心；2）组建一个有潜力的运营团队；3）完善商业服务和市场营销模式；4）展示盈利及市场发展潜能。第二阶段（2-3年）：规模扩展阶段。通过上新三板前的多轮融资和定向增发，获得复制、布点和扩大盈利规模的机会；加强技术储备的研发；争取将公司转型为股份有限公司，登陆新三板股权交易市场。第三阶段（4-5年）：持续发展阶段。推动CAR-T或干细胞治疗产品项目在中国或欧美申报、审批；组建国际化经营团队，扩展国内外生物转化医学技术服务中心的覆盖；扩大盈利规模，争取转创业板。二、融资主体：长沙XX医药科技有限公司1、公司信息项目内容备注企业名称长沙XX医药科技有限公司长沙高新区注册资本100万元股东人数待工商变更法人代表注册地点现有职工兼职技术合作者主营业务技术研发和应用是否盈利无公司成立于2014年7月28日，由于XX为外籍华人，因此不持有公司股份，但实际控制人为XX。2、专家团队介绍：3、运营团队的组建：三、项目背景--从生物转化医学到精准医疗生命的存在就像被一个时钟在控制。生、老、病、死也是一个自然规律和过程。不同时代、地域的人受环境、生活条件、医疗卫生服务的限制，健康状况和生命的长短也受到影响。生命随着年龄的增长逐渐老化是一个自然过程。但是，不同生命个体受环境和自身条件影响出现的衰老化程度因人而异。随着科学技术和人类对于生命奥秘的探索，人们知道饮食、生活习惯、运动、心理调节等都会影响到人体的健康、疾病发生和生命的长短。除此之外，药物的研发和应用也是人类抵抗疾病、延缓衰老的希望所在。近年来，生物技术的发展和临床应用也给人类疾病治疗和保持健康状态带来了新的希望。从重组蛋白药物、单克隆抗体、细胞治疗、干细胞组织再生性修复、基因编辑、到基因工程细胞治疗，许多严重危害人类健康的重大疾病，如AIDS、恶性肿瘤、自身免疫性疾病，都有可能被生物技术方法最终抑制和治愈。生物转化医学，即将成熟、有效的生物技术方法用于临床实践和重大疾病的精准医疗，已成为近年来热门学科。1、自体细胞抗衰老、预防肿瘤和保健我国有着巨大的人口基数，据2014年9月统计，我国60岁以上人口超过两亿。在我国，首先存在人口老龄化问题，然后是生活环境及不同个体的衰老化问题。衰老化与各种老年性疾病的出现有密切关系。人体的衰老过程从30岁就开始了。由于生命存在的环境中有各种毒素、氧化剂，无时不刻地对生命的过程造成损伤，致使人体的免疫系统、内分泌系统始终处在被攻击、损伤、修复和调整状态。衰老化的机理首先是生命体内的细胞活力下降和功能改变，随后是肌肉、结缔组织、骨骼等组织学变化，最后影响到各种器官功能。用通俗的话来说，衰老首先体现在人体的皮肤上，皮肤的颜色、光泽及平滑度是人体衰老的起始信号。随着皮肤衰老的出现，皮下脂肪组织、结缔组织陆续发生变化，便出现皱纹、色斑沉着等体表现象。看不见的衰老表现在肌腱、骨骼和器官功能的改变上。衰老过早地出现，是导致人类疾病和寿命缩短的根本原因。在现有的抗衰老方法中，生物科技的应用正在逐渐成熟、普及。例如，血小板富集血浆技术（PRP），血小板活化的组织细胞移植、免疫细胞体外活化回输技术以及成体干细胞回输技术等。生物技术抗衰老的原理主要体现在如下三个方面：1）促进组织局部细胞活化和再生：这主要包括PRP以及血小板活化的组织细胞移植。其原理是利用血小板分泌的大量细胞因子刺激组织中干细胞活化、增生，对局部组织进行修复。临床上用于皮肤年轻化、疤痕修复、肌腱、软骨组织抗炎及修复。2）免疫细胞体外活化回输技术：利用各种细胞因子在体外活化CIK细胞、NK细胞或者特异性DC细胞，使之清除体内衰老、变异和癌变的细胞，从而达到增强机体免疫力和预防疾病的效果。3）再生性修复干细胞回输：目前常见的有脐带血干细胞、骨髓干细胞和成体干细胞等。干细胞能够刺激、再生性修复已经衰老或受到损伤的器官和组织例如肝硬化、心肌梗死以及软组织损伤造成的关节炎等等。国外研制、已批准上市的部分干细胞新药见下表：2、治愈恶性肿瘤的希望：CAR-T技术随着医疗技术的提高，科学家们日渐意识到人体的免疫系统可能才是人们对抗病魔最有力的武器。自去年以来，免疫疗法在医药研发领域中渐趋白热化。许多生物医药巨头都在这一领域中投入了巨大的人力物力。而在众多的免疫疗法中，CAR-T疗法最为广大产业人士所看好。在2014年第56届美国血液学年会上，Juno、诺华等机构曾公布了其CAR-T细胞治疗技术在恶性血液疾病中突破性的治疗成果，其中，治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的完全缓解率达到了89%，治疗儿童复发难治急性淋巴细胞白血病的缓解率更是高达92%。美国国立癌症研究所医学专家评论：“CAR-T细胞治疗比任何正在研究的其他免疫疗法都更有效！”，CAR-T细胞治疗给人类社会带来治愈一部分恶性肿瘤的希望。我国科学家从早期对CAR-T技术的关注到投入相关CAR-T产品的研发，已经有3-4年的时间。目前，在美国注册的国内CAR-T临床研究见表1+表2：2015年10月，随着中国CAR-T多中心临床研究项目在天津正式启动，该项目将在全国13个城市的18家医院成立临床研究中心，40多位专家参与临床研究，目的为了评价CAR-T技术治疗复发/难治性血液肿瘤的安全性和临床有效性，为更广泛的应用于临床治疗提供依据。该项目中13个城市并无湖南境内城市，因此，本项目对CAR-T技术的研发，可能成为湖南最早运用该技术治疗急性淋巴细胞白血病的研发公司，从而提高公司的行业地位。3、生物技术精准医疗的神器：基因编辑“众所周知，目前人类许多疾病源于基因缺陷，且罕有甚至没有相关药物治疗。最近多年，医学界和资本界大热的精准治疗就直接针对疾病的根源——异常基因本身，而第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9也是基因疗法的一种。想要理解CRISPR/Cas9，先得把它拆开来看。CRISPR是一种广泛存在于细菌中的DNA（脱氧核糖核酸）片段。据估计，生物界一半以上的细菌都拥有这种基因片段。CRISPR最初在细菌体内发现，细菌每次战胜病毒后都会将入侵病毒的小部分DNA保留于自身的基因组中，累积的这些病毒区域就是CRISPR。病毒再次入侵时，细胞便利用保留的这些CRISPR片段识别病毒基因，如果发现了匹配的DNA序列，就利用Cas9蛋白酶在精确的位点切割病毒基因，从而发挥免疫作用。简单地说，实施CRISPR/Cas9技术，需要三个部分：一段具有定位功能的向导RNA（核糖核酸）、具有切割缺陷基因功能的Cas9蛋白酶，以及在体外编辑好的用于替换缺陷基因的DNA序列。而该技术也需要三步骤：向导RNA识别细胞中的特定DNA，并用Cas9蛋白酶剪短缺陷DNA，最后插入替换DNA。借助CRISPR精确匹配的特性，研究人员将其开发成实用的基因编辑工具。正如基因编辑技术字面传达的意思，从免疫细胞治疗到遗传缺陷修复，基因编辑技术的应用为彻底治愈肿瘤、先天性遗传病及艾滋病等其他恶性疾病开辟了全新的路径。国泰君安研报就指出，基因编辑技术在农业种植业、养殖业、医学基因治疗领域展现了巨大应用前景，尤其借助CRISPR技术，在传染性疾病、遗传病、罕见病、肿瘤以及器官移植等领域开辟了全新的路径，是精准医疗方案不可或缺的组成部分。”（节选自中商情报网“基因编辑有望彻底治愈恶性疾病”）乙型肝炎是我国的一项流传较广的病毒性疾病，也是导致肝硬化和原发性肝细胞癌在我国高发的原因之一。国内外学者正在研究用基因编辑技术清除病人体内乙肝病毒DNA的方法，不久可望看到临床效果。通过体内、外成体细胞（如T细胞、肝细胞）、干细胞或胚胎遗传基因的编辑（去除疾病基因或引进健康基因），理论上可以使大多数疾病得以治愈。在镰状红细胞病中，beta-球蛋白基因的遗传变异导致了患者的血细胞不再呈现为典型的圆形，而变为新月(或镰刀)形。这些新月形的细胞具有粘性，可通过血管阻塞血流，往往会造成严重的身体疼痛和虚弱乏力。移植造血骨髓有潜力治愈这一疾病。但对于一些无法耐受移植手术或移植失败的患者而言，最好的治疗选择就是定期接受来自血型匹配健康供体的输血。随着时间的推移，患者的身体往往会开始启动一种免疫反应对抗外源血液。他们的身体会迅速地杀死这些血细胞，因此他们不得不越来越频繁地接受输血。霍普金斯大学血液学教授、细胞工程学研究所成员程临钊设计出了一种方法利用iPS造血干细胞来生成人类血细胞。然而对于镰状细胞病患者而言有一个问题，就是实验室培养的带有他们遗传物质的干细胞同样具有这种镰状细胞缺陷。为了解决这一问题，研究人员一开始从患者处取得血细胞，将它们编程为了诱导多能造血干细胞(iPS细胞)。接下来用CRISPR技术剪掉了镰状细胞遗传变异，用健康的基因版本替代了它。最后一步就是诱导这些干细胞生成成熟的血细胞。研究人员发现，这些基因编辑干细胞能够和未接受CRISPR处理的干细胞一样有效地生成血细胞。四、公司核心技术和产品研制公司已授权、申请或在研的技术列表：1、自体条件化血小板富集血浆（C-PRP）技术：自体条件化血清（浆）（Autologousconditionedserum）是国外发明的激活白细胞以后制备血清（浆）进行抗炎性治疗的一种技术；血小板富集血浆（Platelet-richplasma，PRP）是一种制备和利用血小板释放干细胞活化和细胞生长因子的技术。我们采用一种新方法，将上述两种技术相融合，制备条件化血小板富集血浆（C-PRP），在国内外尚属首创，已申请中国专利（201520292371.1）和商标。与国内外单一使用的PRP或ACS相比，这种C-PRP可以增强PRP的生理作用以及医学美容作用。2、自体条件化血小板活性脂肪组织细胞移植：国内通称“血小板活性脂肪移植”，用于面部皮肤抗衰老、填补皱纹和面部微修型。我们采用的改进技术有如下特点：1）采用C-PRP；2）脂肪组织从团块化改进为均一颗粒化；3）从单一脂肪细胞改进为脂肪细胞、脂肪间质细胞和脂肪干细胞的按特殊比例混合组织细胞；4）特殊的活化技术方法。我们的技术使得“血小板活性脂肪移植”不仅可以更好地用于面部皮肤抗衰老修复，而且可以用于肌腱、骨骼等组织抗损伤、抗衰老性修复。这项改进技术中组织细胞配比和光活化技术方法我们未申请专利，但是已经申请商标进行保护。3、自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）+成体干细胞联合抗衰老：国内外细胞治疗抗衰老，免疫细胞或干细胞，选用两者之一。从理论上讲，免疫细胞抗衰老的原理是清除衰老和变异细胞，而干细胞抗衰老的原理则是再生性修复损伤组织，促使衰老组织更新。因此，我们将免疫细胞和干细胞联合使用作为一种特殊的抗衰老保健治疗。这种疗法在国内外尚无报道。4、免疫细胞综合治疗病毒性肝炎：乙型肝炎在我国是一个高发病率的传染病。它不仅给病人带来身体和生活中的不便，而且随着年龄的增长，罹患肝纤维化疾病和恶性肿瘤（肝细胞癌、B细胞淋巴瘤等）的几率增加。除DC、CIK和NK细胞治疗外，我们正在研究一种去除病毒感染B细胞，在体外活化和扩增