搜索
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理10-2020-ONCO-1273727-0000仅供医疗卫生专业人士作学术参考，主要内容1ICB引起免疫相关不良反应的机制及其特征2ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？不同免疫检查点抑制剂之间，作用时间和位点不同9.JacobJA.JAMA.2015Nov24;314(20):2117-9.尽管均为免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的作用时间和位点并不相同。CTLA-4是一种抑制受体，当与抗原提呈细胞上的B7蛋白结合时，可以下调T细胞的活化。PD-1是一种抑制受体，当与PD-L1或PD-L2配体结合时，可以下调T细胞的活化。PD-1和CTLA-4检查点抑制剂分别通过抑制肿瘤细胞和抗原提呈细胞来抑制T细胞活化。在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时，也可能引起一系列免疫相关不良反应•免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（(immune-relatedadverseevent,irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统11；•大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs12；•皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见12；•心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见12。11.ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.12.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.免疫检查点抑制剂可能引起的irAEs免疫检查点抑制剂所引起的irAEs与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同13.BrahmerJR,etal.Journalofoncologypractice,2018,14(4):247-249.14.王雅坤,张小田.免疫检查点抑制剂的毒性风险分析[J].临床肿瘤学杂志,2017,53:7.15.TripathyD,LacoutureME.AdverseEventswithTargetedTherapiesandImmunotherapies[J].2016.发生机制发生模式处理方式化疗相关不良反应机制尚不明确，通常为非特异性的，而在某些情况下，是特异的•呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期越多，毒性越严重且越频繁；•呈相加或协同性：联合多种不同化疗药物，毒性越严重通常在停药后可恢复免疫相关不良反应(irAEs)与药物作用机制有关，激活的免疫系统不仅作用于肿瘤，还作用于身体其他组织•呈剂量依赖性，但非周期依赖性：在治疗1或2周期时，就可能出现毒性反应可能需要停药，并治疗毒性•由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应13；•免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同13,14。irAEs与化疗不良反应的区别15与化疗引起的不良反应相比，irAEs整体发生率较低，耐受性较好16.ManJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2018Jun;14(3):141-152.•一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。RR（95%CI）与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂发生不良事件的风险致停药的irAEs0.42（0.35-0.51）↓58%3-5级irAEs0.39（0.26-0.58）↓61%任何级别0.48（0.44-0.46）↓52%meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂vs化疗的各种不良反应发生风险与化疗引起的不良反应相比，irAEs可能存在延迟发作12.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.剂量限制性毒性阈值治疗窗疗效阈值治疗时间时间生物学效应/血浆浓度免疫治疗作用警告化疗免疫治疗与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。不同检查点抑制剂的irAEs发生率17.DeVelascoG,etal.CancerImmunolRes.2017Apr;5(4):312–318.免疫相关毒性PD-1/PD-L1抑制剂相对风险(95%CI)CTLA-4抑制剂相对风险（95%CI）P值所有等级结肠炎3.36(1.36-8.33)11.3(6.05-21.1)0.054AST1.71(1.01-2.89)1.92(0.94-3.93)0.745皮疹1.59(0.90-2.82)3.94(3.02-5.14)0.006甲状腺功能减退8.05(4.26-15.2)4.64(1.42-15.2)0.352肺炎3.85(1.23-12.1)11.1(0.62-199.8)0.562高等级结肠炎2.47(0.90-6.72)22.5(6.37-79.4)0.021AST1.26(0.38-4.16)5.06(1.26-20.3)0.168皮疹0.91(0.40-2.10)3.55(1.37-9.19)0.052甲状腺功能减退0.85(0.25-2.84)2.02(0.39-10.5)0.421肺炎1.49(0.80-2.79)3.02(0.12-74.0)0.798比较PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂一项meta分析，纳入21篇免疫治疗相关RCT研究，挑选5个主要不良事件，评价批准的免疫相关抑制剂（CTLA-4、PD-1、PD-L1）的安全性。一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性。不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同18.KhojaL,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2377-2385.CTLA-4抑制剂:肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤瘙痒更常见PD-1抑制剂:肺炎、肌痛、甲减、关节痛和白癜风更常见肺炎肌肉痛甲状腺机能减退关节痛白癜风结肠炎垂体炎瘙痒皮疹CTLA-4抑制剂更可能发生141210864202468101214p＜0.0001OR95%CI6.43.2-12.75.02.9-8.74.32.9-6.33.52.6-4.83.52.3-5.38.75.8-12.96.53.0-14.321.8-2.31.81.6-2.1PD-1抑制剂更可能发生不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同，大部分可逆20.WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.21.EigentlerTK,etal.CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.毒性等级02468101214300252015105010203040估计发生不良反应的患者比例（%）周周CTLA-4抑制剂CTLA-4单抗的不良反应中除内分泌不良反应外,大多仍可恢复正常。20PD-1/PD-L1抑制剂PD-1单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。21皮疹，瘙痒肝脏毒性腹泻，结肠炎垂体炎消化道皮肤肺内分泌肾肝脏在用于不同类型肿瘤治疗时，同一免疫检查点抑制剂所致irAEs毒性谱不同18.KhojaL,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2377-2385.有研究对比了PD-1抑制剂在三大瘤种的irAEs发生率：黑色素瘤(n=2048)，非小细胞肺(N=1030)，肾癌(n=573)：•肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮肤毒性发生可能更低、肺炎发生可能性更高•肾癌比黑色素瘤患者关节炎和肌痛的发生可能更低，而常发生肺炎和呼吸困难结肠炎瘙痒腹泻皮疹肺炎关节痛甲状腺功能减退皮疹瘙痒腹泻肺炎呼吸困难更可能在RCC中发生更可能在黑色素瘤中发生更可能在NSCLC中发生更可能在黑色素瘤中发生瘙痒,腹泻,皮疹,肺炎,P＜0.0001结肠炎，P＜0.001关节痛，甲状腺功能减退，肺炎,P＜0.0001皮疹，瘙痒，腹泻，呼吸困难，P＜0.001141210864202468101214765432101234567988OR，95%CI4.2，1.3-14.02.4，1.9-3.11.9，1.5-2.51.8，1.4-2.32.3，1.4-3.8OR，95%CI4.1，2.3-7.33.6，1.9-7.01.6，1.1-2.11.5，1.2-2.01.3，1.0-1.82.9，1.7-5.12.1，1.3-3.4NSCLC,非小细胞肺癌；RCC,肾细胞癌一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性。不同免疫检查点抑制剂联合使用时致死性irAE发生时间提前19.DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.一项系统综述和meta分析，对WHO药物警戒数据库以及所有发表的ICI治疗试验进行回顾，包括了7个学术中心超过1600万例药物不良反应记录，对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂治疗的试验进行meta分析，以评估irAE的发生时间、频率、结果以及ICI相关毒性效应的发生率。治疗起始后时间/天无症状比例（%）CTLA-4不同免疫检查点抑制剂联合使用3-5级不良事件较单药增加，严重不良事件发生可能提早。小结11.ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.12.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.16.ManJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2018Jun;14(3):141-152.17.DeVelascoG,etal.CancerImmunolRes.2017Apr;5(4):312–318.18.KhojaL,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2377-2385.19.DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.24.HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时，也可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs）11,12免疫检查点抑制剂所引起的irAEs可累及多个器官11，总体发生率较化疗低，耐受性良好；16在不同免疫检查点抑制剂中，两者毒性谱有所差异；18,19免疫检查点抑制剂联合治疗可能导致irAEs发生率增加16和发生时间提早。19,24主要内容1ICB引起免疫相关不良反应的机制及其特征2ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？对于免疫检查点抑制剂所引起的irAEs，应该如何正确管理？25.BrahmerJR,etal.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.26.HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2018Jun15.27.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.28.ThompsonJA,etal.JNatlComprCancNetw.2018May;16(5S):594-596.2017年-SITC指南292018年-ASCO指南272018年-ESMO指南282018年-NCCN指南30为了更好地指导临床上irAEs的管理，