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血液系统主要疾病的相关药物治疗浙二药剂科张仲苗概述定义:血液系统疾病指原发(如白血病)或主要累及血液(如缺铁性贫血)和造血器官的疾病。分类：红细胞疾病:如各类贫血和红细胞增多症等。粒细胞疾病:如白细胞减少和粒细胞缺乏症,中性粒细胞分叶功能不全,惰性白细胞综合征及类白血病反应等。血液系统疾病分类•单核细胞和巨噬细胞疾病：如反应性组织细胞增多症、恶性组织细胞病等。•淋巴细胞和浆细胞疾病：如各类淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤(MM)等。•造血干细胞（hemapoieticstemcell,HSC）疾病：如再生障碍性贫血、陈发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性非淋巴细胞白血病以及骨髓增生性疾病（慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化）等。•脾功能亢进•出血性及血栓性疾病：如血管性紫癜、血小板减少性紫癜、凝血功能障碍、弥散性血管内凝血以及血栓性疾病等。贫血的定义及分类•定义:指外周血中单位容积内血红蛋白浓度(Hb)、红细胞计数（RBC）和或血细胞比容（HCT）低于相同年龄、性别和地区的正常标准。•根据红细胞形态特点分类根据贫血的病因和发病机制分类（略）类型MCV（fl）MCHC（%）常见疾病大细胞性贫血》10032-35巨幼细胞贫血正常细胞性贫血80-10032-35再障、溶血性贫血、急性失血性贫血小细胞低色素性贫血《80〈32缺铁性贫血、铁粒幼细胞贫血、珠蛋白生成障碍性贫血缺铁性贫血的药物治疗•首选口服铁剂：琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、多糖铁复合物，用法每天服元素铁150-200mg,餐后服，忌与茶同时服用。•口服铁剂不能耐受：右旋糖酐铁、山梨醇铁、庶糖铁，一般肌注，首次注射量50mg，如无不良反应，第2次可增加到100mg，以后每周注射2-3次，直到总量注射完。所需补充铁（mg）=[150-患者Hb(g/l)]×体重(Kg)×0.33•治疗效果：网织红细胞逐渐上升，7天左右达高峰；血红蛋白于2周后上升，1-2个月后可恢复正常，血红蛋白完全正常后，仍需继续补充铁剂3-6个月或待血清铁蛋白50ug/L后再停药。铁剂主要不良反应•注射部位有疼痛感，注射过快可引发低血压，过敏，易过量中毒。•严重肾功能减退者禁用，必需静注时，应缓慢，防止漏出静脉外。巨幼细胞贫血的药物治疗•血清叶酸3ng/ml,维生素B12100ng/ml•治疗原则：缺什么补什么•叶酸的补充：口服叶酸5-10mg，每日3次；胃肠道不吸收者可肌注亚叶酸钙5-10mg，每日1次；直到Hb恢复正常。•维生素B12的补充：每日肌注100-500ug，直到Hb恢复正常；对恶性贫血需终生替代治疗，每月肌注1次。•应注意钾盐及铁剂的补充再障的药物治疗•雄激素:大剂量雄激素对慢性再障有效,对重型再障无效.起效时间在用药2-3个月后.常用十一酸睾酮,口服40mg,每日3次;肌注,首次1g,以后每15天肌注0.5g.•免疫抑制剂:大剂量甲强龙、大剂量静脉丙球、ALG（静滴马4-20mg/kg/d、兔0.5-1mg/kg/d,每日或隔日1次，14日为一疗程）、ATG（静滴10-20mg/kg/24h,共5日）用于重型再障；环孢霉素(3-6mg/kg/d,浓度200-400ng/ml)一般用于慢性再障•造血细胞因子:主要用于重型再障,有G-CSF,GM-CSF,EPO,IL-11,TPO•其它：中药、中成药、西药环孢素A的用药注意点•注意药物相互作用，本品经CYP3A4代谢•监测血药浓度：前2-3个月，每周监测1次，以后每月监测1次•一般起效时间至少用药1月，治疗时间至少6个月，最好检测T细胞免疫功能以判断疗效。•不良反应：胃肠道反应、牙龈增生、肾功能损害、高血压及电解质紊乱、面部浮肿、痤疮、肝功能损害、继发肿瘤。溶血性贫血的药物治疗•先天性和后天性:遗传性球形细胞增多症（切脾，溶血或贫血严重时，可加用叶酸）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（停诱发药、糖皮质激素治疗）、异常血红蛋白病、海洋性贫血、PNH•陈发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：1.输入500-1000ml6%右旋糖酐-70以阻止血红蛋白尿的发作，适用于伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者；2.急性溶血可经服用或静滴5%碳酸氢钠而减轻；3.少数患者可用强的松20-30mg/d，病情缓解后减量并维持用药2-3个月。•自身免疫性溶血性贫血：主要糖皮质激素（开始1-1.5mg/kg.d，1周后红细胞上升，如治疗3周无效更换疗法，红细胞数恢复正常后维持治疗剂量1个月，逐渐减量，5-10mg维持至少3-6个月）和免疫抑制剂（用于激素和切脾无效者、脾切禁忌者、强的松需10mg/d维持者，常用硫唑嘌呤、MTX、CTX、甲基苄肼）白细胞减少和粒细胞缺乏症的药物治疗•白细胞减少:外周血白细胞(WBC)4×109/L;•粒细胞减少症:中性粒细胞绝对数(N)2×109/L•粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对数(N)0.5×109/L白细胞减少和粒细胞缺乏症的药物治疗•粒缺：G-CSF（2-5ug/kg.d）；GM-CSF3-10ug/kg.d），皮下注射•白细胞减少症：碳酸锂片(0.6-0.9g/d,分3次服，显效后改为0.4g/d，分2次服，维持2-4周);维生素B4片（10-25mg,每日3次）；鲨肝醇片（20-50mg,每日3次，4-6周为一疗程）；利血生片（20mg,每日3次，疗程1个月）；肌苷（0.2-0.6g/d，静滴，口服3次）；氨肽素片（每次1g，每日3次，用药至少4周）；硝酸一叶秋碱针（8mg,im,qd,7-14天）MDS的药物治疗•临床分为5个类型：难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-T)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)MDS的药物治疗•RAS：大剂量维生素B6(200mg/d)、雄激素、糖皮质激素、环孢素，仅对少数患者有效。•RAEB、RAEB-T均需化疗：年老、体质差者常采用小剂量阿糖胞苷方案（20mg/m2，24小时持续静滴，7-21天为一疗程或10-30mg/m2，皮下注射，每12小时1次，14-21天为一疗程，间歇1-2周后重复使用）；对于50岁、体质较好的患者，可参照治疗急性白血病的标准联合化疗方案。其它有小剂量高三尖杉酯碱和阿克拉霉素等方案。如CAG（Ara-C+阿克拉霉素+G-CSF）方案MDS的药物治疗•诱导分化剂：维A酸（ATRA）20-40mg/d和1，25(OH)2-D30.25-0.5ug/d•细胞因子：IFN-a，EPO，G-CSF，GM-CSF•Revlimid(Lenalidomide)：MDS，髓细胞并发症MDS引起的贫血（1-2阶段）•Dacogen(decitabine):地西他滨，是一类低甲基化剂（2004年3月完成3期临床）白血病的分类•急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(急淋白血病菌,ALL)和急性非淋巴细胞白血病(急非淋白血病,ANLL)•慢性白血病分为慢性粒细胞白血病(慢粒白血病,CGL)、慢性淋巴细胞白血病(慢淋白血病,CLL)、多毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病白血病的分类•急淋白血病分为3亚型：L1（小细胞）、L2（大细胞）、L3（混合型）•急非淋白血病分为8亚型：M0(急性髓细胞白血病微分化型)，M1(急性粒细胞白血病未分化型)，M2(急性粒细胞白血病部分分化型)，M3(急性早幼粒细胞白血病微分化型)，M4(急性粒-单细胞白血病)，M5(急性单核细胞白血病)，M6(急性红白血病)，M7(急性巨核细胞白血病)急淋白血病的化学治疗•诱导缓解：常用VP（VCR+P）方案（儿童完全缓解率80-90%，成人完全缓解率50%），易复发。成人常需加L-门冬酰胺酶（VLP方案）或柔红霉素（VDP方案）或四种药物同时应用（VDLP），完全缓解率可提高到70-80%，对成人急淋完全后应早期巩固强化治疗，然后再继续维持治疗3-4年。老年患者可用(VDCP、VDCOP)。难治或复发用（MVLD方案）、大剂量Ara-C、VM-26等。方案药物剂量(mg)用法说明VDLPVCR1-2d1,d8,d15,d22ivDNR45d1-3/d15-d17iv每周3次L-ASP5000-10000Ud19-28(d16-d35)6000u/m2NS500ml,ivgtt,维持4hP40-60d1-28(d1-d35)p.o.VDCPVCR1-2d1,d8,d15,d22ivDNR45d1-3/d15-16ivCTX1000d1,d15ivP40-60d1-28p.o.方案药物剂量(mg)用法说明MVLDMTX50-100d1每一疗程10日,至少5疗程,病情许可,MTX可渐加量VCR1-2d2L-ASP2000Ud2DXM6.75d1-d10急淋白血病的化学治疗•巩固强化：完全缓解后巩固强化6个疗程，第1、4疗程用原诱导方案；第2、5疗程用VP-16（75mg/m2,iv,d1-d3）及Arac(100-150mg/m2,iv,d1-d7);第3、6疗程用大剂量MTX（1.5g/m2,d1,ivgtt维持24h,停药后12h以亚叶酸钙6-9mg/m2,im每6h1次，共8次）。•预防CNS白血病：诱导缓解后或同步进行，鞘内注射,每周1次，共6-8次，或每周2次，共3周MTX10mg/DXM5mg或MTX+Ara-C30-50mg/m2急非淋白血病的化学治疗•诱导缓解：常用标准方案有DA（AA、IA）、HA，缓解率85%；HOAP缓解率60%。•M3的诱导缓解方案（染色体检查与PML/RARa基因）：双诱导（维甲酸20mg,tid,p.o.+亚砷酸10mg,ivgtt维持4h,d1-d28）；对高白细胞可采用三诱导（维甲酸+亚砷酸+蒽环类抗肿瘤药）。维甲酸不良反应：维甲酸综合征，头痛、头晕、口干皲裂、皮肤脱屑，高白细胞、浮肿（眼球结膜、颜面部），光敏性，偶见高热，颅内压升高。亚砷酸不良反应：色素沉着、肝肾损害、浮肿、心电图异常急非淋白血病的化学治疗•巩固强化：1.原诱导方法巩固4-6疗程2.以中剂量Ara-C（0.5-2g/m2,q12h）为主，可单用或加用（DNR、MIT）3.无交叉耐药的方案（VP-16+MIT）•老年患者对化疗耐受差，常规化疗方案中剂量应减少。过度虚弱患者或无法接受联合化疗者，宜用小剂量Ara-C(12.5-25mg，ivgtt/im，每日1次)或HHT•难治或复发的FLAG、MEAANLL常用方案方案药物剂量mg用法说明DA/AA/IADNR/ADM40d1-d3Ivgtt/ivAra-C75/次d1-d7iv,q12hHAHHT4d1-d3ivgttAra-C75/次d1-d7iv,q12h大剂量Ara-CAra-C2-3g/m2.次d1-d3/6ivgtt,q12hDAVP-16/MEADNR(MIT)40(10)d1-d3Ivgtt/ivVP-1675mg/m2d1-d5/7ivgttAra-C75/次d1-d7iv,q12hANLL常用方案方案药物剂量mg用法说明HOAPHHT4d1-d3/5/7ivgttVCR2d1ivAra-C75/次d1-d7iv,q12hP40-60d1-d7p.o.,分次FLAGFludarabine25-30/m2d1-d5Ivgtt,应注意输血,防感染Ara-C2g/m2d1-d5ivgttG-CSF2-5ug/kg.diH,q12h12h以前,WBC5000/ul急非淋白血病的化学治疗•MDS转化的白血病、低增生性白血病及继发性能白血病：宜用小剂量Ara-C为主的化疗。或HCG（HHT2mg/d,ivgtt,d1-d14+Ara-C15mg/次,ih,q12h，d1-d14+GCSF150ug/次,ih，q12h,提前24h用，WBC20×109或N0.5×109停用，低于0.5×109/L）或CAG（Ara-CC15mg/次,ih,q12h，d1-d14+阿克拉霉素