黑色素瘤指南解读

郭军北京大学肿瘤医院如何治疗黑色素瘤---中国黑色素瘤诊治指南解读中国黑色素瘤诊治指南2007年：CSCO黑色素瘤专家委员会杭州成立2007年：CSCO黑色素瘤患专家委员会工作会议—哈尔滨2008年：CSCO黑色素瘤论坛--上海发布--黑色素瘤专家诊治共识2009年：黑色素瘤专家委员会工作会议—北京发布--中国黑色素瘤诊治指南-第1版2011年：黑色素瘤专家委员会工作会议--昆明2011CSCO发布--中国黑色素瘤诊治指南修改版指南编写组成员组长：郭军副组长：秦叔逵梁军林桐榆执笔人：斯璐编写组委员：刘基巍牛晓晖梁后杰潘宏铭顾康生张沂平范云迟志宏郭伟陶敏南克俊朱惠燕李峻岭陆爱萍杜楠张晓实卢漫任秀宝王宝成李方指南编写顾问：JohnM.Kirkwood,M.D.中国黑色素瘤流行病学特点黑色素瘤发病率及死亡率AhmedinJ,etal.GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN.2011;61:69–90AhmedinJ,etal.CancerStatistics,2010.CACANCERJCLIN2010;60:277–3002008年全球发达地区（10万）欠发达地区（10万）发病率死亡率发病率死亡率男9.51.80.70.3女8.61.10.60.3性别/发病率美国香港北京上海男12.60.80.80.5女9.50.60.50.4肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型1.KIshihara,etal.IntJClinOncol.2008Feb;13(1):33-41.2.JWChangetal.MelanomaRes2004;14:537–41.3.Luketal.,ClinicalDermatology.29:600(2004)4.ChiZ,etal.BMCCancer.2011;11:85.5.McLaughlinetal.Cancer.2005Mar1;103(5):1000-7.ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85中国522例黑色素瘤临床和预后分析溃疡和厚度ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85溃疡情况例数所占比例%有23444.8无12323.6不明16531.6厚度例数所占比例%≤1mm2715.01-4mm8044.44mm7340.6预后分析-分期，皮肤来源，厚度5-y生存率:94.1%分期与预后44.0%38.4%4.6%P0.0015-y生存率皮肤vs粘膜26.8%53.9%P=0.0365-y生存率:92%厚度与预后46%43%P=0.03黑色素瘤基因变异与预后的关系黑色素瘤基因变异与预后的关系KIT突变和BRAF突变患者的预后明显差于野生型（图释）•多因素分析显示KIT和BRAF分别为独立预后因子，危险系数1.989（95%CI：1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01）•KIT是粘膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数2.696（95%CI：1.204，6.038）P值=0.016流行病学小结皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后不良因素KIT基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素病理部分病理报告内容必须提供的内容肿瘤厚度，是否溃疡尽量提供的内容有丝分裂率有无脉管浸润，有无卫星灶，Clark分级，切缘净？免疫组化，基因突变情况旧版-黑色素瘤的病理类型表浅扩散型60%-70%早期扁平;有凹痕notching，扇形，有退化区areasofregression结节型15%-30%比表浅扩散型更黑更厚，速发;通常是蓝黑或蓝紫色(5%无色amelanotic)恶性痣样黑色素瘤5~10%慢慢增大;通常大片，扁平，褐色或棕色肢端雀斑型（ALM）白人不常见5%位于脚掌、手掌、甲床下;亚洲人(50%)，通常大片，褐色或棕色;边缘不规则;黑人(60-70%)甲下黑色素瘤更常见于老年人，皮肤较黑的人结缔组织增生型1.7%罕见，局部浸润，主要见于老年类型频率特征DatafromLotzeMT，etal.Cutaneousmelanoma.In:DeVitaVTJr，etal，eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia，PA:Lippincott-Raven;2001.根据不同遗传学特点---新的病理亚型分类病理亚型KIT变异BRAF突变NRAS突变肢端36%20%10%粘膜39%10%5%CSD28%10%10%Non-CSD0%60%20%CurtinJAetal.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型中国黑色素瘤基因突变特点CurtinJAetal.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型中国黑色素瘤基因突变特点病理部分小结根据基因特点的新分型肢端型粘膜型慢性阳光损伤型非慢性阳光损伤型（含原发灶不明型）中国黑色素瘤基因突变情况BRAF突变率约25%，90%为V600E突变C-KIT突变率约11%，扩增率约8%放疗放疗部分辅助放疗淋巴结囊外侵犯；淋巴结直径≥3cm；淋巴结受累3个；颈部淋巴结转移≥2个，直径≥2cm淋巴结清扫后局部再次复发；鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗；姑息放疗骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折；脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶5个，直径≥3cm，可考虑全脑放疗）脑转移灶切除后可行全脑放疗专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故将放疗建议列为3类证据外科治疗病理确诊可疑黑色素瘤—活检分期检查早期黑色素瘤-手术为主I-II期III期IV期扩大切除SLNB？扩大切除淋巴结清扫孤立转移灶原发灶切除孤立灶切除SLNB在有条件的单位实施，一般在厚度0.75mm,溃疡时可考虑字体标黄时需要外科干预辅助治疗辅助治疗++/-扩大切除范围切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位置尽量保证切缘阴性即可；对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要；切缘按照外科医师在术中测量为准；淋巴结清扫原则受累淋巴结基部须完全切除；通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：腹股沟≥10个；腋窝≥15个；颈部≥15个；如腹股沟区的股浅淋巴结转移数≥3个，行髂窝和闭孔区淋巴结清扫；如果股深淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。辅助治疗辅助治疗（皮肤来源）IA期:观察或随访IB-IIA期:国外经验：高剂量a-2b干扰素1年(2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素1年或1月(1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)IIB-IIIC期:国外经验：高剂量a-2b干扰素1年(2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）国内经验：高剂量a-2b干扰素1年(1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)MaoL,etal.ArandomizedphaseIItrialof1monthversus1yearofadjuvanthigh-doseinterferonalfa-2binhigh-riskacralmelanomapatients.EurJCancer.2011(47):1498-1503.辅助治疗（粘膜来源）辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主的全身化疗）？需要中国的临床数据---临床试验？进展期治疗晚期黑色素瘤预后差7635例IV期黑色素瘤患者生存统计结果BalchetalJCO27,6199(2009)皮肤，肺和其它远处转移LDH正常VSLDH异常转化性研究与治疗Anti-CTLA4antibodies-Ipilimumab-TremelimumabTargetedtherapies-Kinaseinhibitors•PLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)•Imatinib(c-Kitinhibitor)•Other-Othertargetedinhibitors抗CTLA4--单抗（二线或二线以上）TcellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTLA-4blocksco-stimulation:NoT-cellactivationCTLA4-单抗阻断由CTLA4介导的免疫抑制AdaptedfromLebbéetal.ESMO2008TcellTCRCD28CTLA4APCMHCB7IpilimumabblocksCTLA-4:T-cellactivationipilimumabTcellTCRAPCMHCCD28B7Co-stimulationviaCD28:T-cellactivation2010年---Ipi首个延长生存的药物RANDOMIZE复治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab+placeboIpilimumab+gp1003mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesignSurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%总生存曲线Ipi+gp100(A)Ipialone(B)gp100alone(C)1234YearsComparisonHRp-valueArmsAvs.C0.680.0004ArmsBvs.C0.660.0026O’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)组间生存比较SondakVK,Ipilimumab:Thelightattheendofthetunnel?2010,ASCOplenarysessiondisussionIpiIpi+gp100gp100KornPFS(median)2.9mos*#2.8mos*2.8mos1.7mosPFS(6months)24%*16%10%15%OS(median)10.1mos*10.0mos*6.4mos6.2mosOS(12months)46%*44%*25%26%Overallresponserate10.9%*#5.7%*1.5%-Diseasecontrolrate28.5%*#20.1%*11.1%-*p0.05comparedtogp100arm#p0.05comparedtoipilimumab+gp100armDiseasecontrolrate:Total%ofpatientswithCR+PR+SD本项研究小结与不足首个随机III期研究证实了Ipi延长了晚期黑色素瘤患者的生存2011年3月25日FDA批准用于黑色素瘤（yervoy®）存在的问题：一线治疗是否有效？Gp-100不是现行的标准治疗，与DTIC比较是否依然有效？有效率低：10.9%延长生存有限：3.7mO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abs