第六章-散剂、颗粒剂与胶囊剂

第二章散剂、颗粒剂与胶囊剂固体制剂常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、膜剂等固体制剂的共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同；（3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。固体剂型的制备工艺流程图物料准备粉碎过筛混合制颗粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂第一节固体粉粒密度与流动性物料准备粉碎过筛混合分剂量包装散剂的制备质检粉粒性质粉粒的堆密度、流动性一、粉粒密度与流动性的表示方法（一）粉粒密度的表示方法1.真密度：真密度ρ=W/Vt（质量/真容积）2.粒密度：ρg=W/Vg（质量/粒容积）3.松密度：ρb=W/Vb(质量/松容积）（粉体的重量：W；粒子真容积：Vt；粒容积：Vg；松容积：Vb）根据松密度大小，同一种药物粉末又可以分为“轻质”“重质”。（二）粉粒流动性的表示方法1.休止角θ：是指静止状态的粉粒堆积体的自由斜面与水平面之间的夹角。休止角是粉粒流动性最常用的方法之一，它主要反映粒子之间的摩擦力，休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。流速：是指单位时间里粉粒由一定孔径的孔或管中流出的量。流速越快，流动性就越好。二、影响粉粒流动性的因素1.粒子大小：在临界粒子径（100微米）以上，随粒子径增加，粉体流动性增加。2.粒子形状和表面粗糙性：不规则、粗糙，流动性差加入润滑剂3.粉粒含湿量：粉粒含湿量较高，表面会吸附一层水膜，使粉粒间的黏着力增强，休止角增加，流动性减小。改善流动性的方法适当增加粒子径控制含湿量：过高：流动性差；过低：易分层添加少量细粉：一般加量为：1%~2%添加润滑剂固体剂型的制备工艺流程图物料准备粉碎过筛混合制颗粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂第二节固体原辅料处理的基本操作（一）粉碎目的（二）粉碎机制（三）粉碎方法（四）粉碎设备（五）粉碎操作注意事项一、粉碎概念：大块物料细小颗粒或细粉粉碎(crushing)：指借助机械力将大块固体药物破碎成适宜程度的粉末的操作过程。粉碎度：Φn=Φ1（一）粉碎的含义与目的粉碎的目的①增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高生物利用度②便于制备多种剂型③加速药材中有效成分的溶解④便于各成分混合均匀和服用（二）粉碎机制内聚力：物质的同种分子间的引力粉碎过程：是破坏内聚力，使药物块粒减小，增加药物表面积。机械能转换为表面能剪切力、冲击力、研磨力、挤压力等粉碎作用力的选择粉碎的作用力：脆性物料冲击、研磨纤维状物料剪切力粗碎冲击力和挤压力细碎剪切力和研磨力要求粉碎产物能产生自由流动研磨粉碎方法混合粉碎单独粉碎适合单独粉碎的药物有氧化、还原性药物贵重药品毒性药物干法粉碎湿法粉碎低温粉碎加液研磨法水飞发超微粉碎万能粉碎机（四）粉碎设备万能粉碎机球磨机适用于性质不同的物料。因粉碎过程会发热，故不适用于含挥发性成分、遇热发黏的物料柴田粉碎机球磨机示意图振动磨结构示意图1、电动机2、挠性轴套3、主轴4、偏心锤5、轴承6、筒体7、弹簧超微粉碎机乳钵（五）粉碎操作注意事项1.开动后待运转稳定再加料2.药物中须剔除杂物3.每次使用后检查设备是否完好，并清理4.注意安全！严格遵守操作规程，在喂料和物料堵塞时，不能用手或木棒下料和捅料，不能将手伸入进料口，更不能用眼睛凑近查看。5.粉碎毒性药物、刺激性药物时，注意劳动保护，防止交叉污染。（一）过筛目的（二）药筛及粉末的分等（三）过筛设备（四）过筛操作注意事项二、过筛过筛：指粉碎后的物料通过一种网孔工具以使粗粉与细粉分离的操作。过筛目的：将粉碎后的物料按粒度大小加以分等，以获得较均匀的粉末，适应医疗和制备制剂的需要。药筛及粉末的分等药筛冲制筛：又称模压筛，在金属板上冲压出圆形的筛孔而制成。编织筛：以金属丝或非金属丝编织而成。筛的分等筛号筛孔内径（平均值）目号一号筛2000μm±70μm10目二号筛850μm±29μm24目三号筛355μm±13μm50目四号筛250μm±9.9μm65目五号筛180μm±7.6μm80目六号筛150μm±6.6μm100目七号筛125μm±5.8μm120目八号筛90μm±4.6μm150目九号筛75μm±4.1μm200目每一吋长度上所含筛孔的数目粉末等级要求最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末细粉能全部通过五号筛，并含有能通过六号筛不少于95%的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含有能通过七号筛不少于95%的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含有能通过九号筛不少于95%的粉末《中国药典》规定的6种粉末等级记忆技巧粗中不超过，细粉不少于；先过一二四；再过五六八（三）过筛设备漩涡式振荡筛结构：料斗、振荡室、联轴器、电机等漩涡式振荡筛机械过筛手摇筛手工过筛过筛的注意事项加强振动粉末应干燥控制料量（分层厚度要适中）防止粉尘飞扬（一）混合目的（二）混合方法（三）混合设备（四）影响混合均匀的因素三、混合（一）混合目的混合（mixing）将两种或两种以上组分的物料均匀混合的操作。混合的目的：使制剂中各组分分布均匀、含量均一，保证用药剂量准确、安全有效。（二）混合方法实验室的混合方式：搅拌、研磨、过筛。大批量生产时的混合方式：搅拌和容器旋转方式。槽形混合机（混合、制软材)（三）混合设备•三维混合机（较理想的混合设备）（四）影响混合均匀性的因素1、物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度）2、设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。）3、操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）均匀混合的措施：①各组分的比例量：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。②各组分的粒度与密度：若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。等量递增法（配研法）：药物各组分的量相差悬殊时常用方法：先取量少的组分及等量的量大组分，同时置于混合器中混合均匀，再加入与混合物等量的量大组分混匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止。均匀混合的措施：③混合时间（通过实验确定最佳混合时间）④其他：含液体或易吸湿性的组分如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决。辅料：指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。作用填充作用黏合作用崩解作用润滑作用第三节固体制剂的常用辅料固体制剂辅料的质量要求无生理活性；性质稳定，不与主药发生任何物理化学反应；对人体无毒、无害、无不良反应，不影响主药的疗效和含量测定。（一）稀释剂与吸收剂稀释剂（Diluents）：用来增加固体制剂的重量和体积的辅料，亦称为填充剂（Fil1ers）。由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。加入稀释剂：增加体积促进成型；减少主药成分的剂量偏差。（一）稀释剂与吸收剂吸收剂：固体制剂中若含有液体成分，如挥发油时，需加入适当的辅料将液体吸收以便于制剂制备，此种辅料成为吸收剂。1.淀粉（starch)性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。可压性差常于可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。常用的稀释剂与吸收剂蔗粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于黏合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。吸湿性较强常于糊精、淀粉配合使用。2.蔗糖粉（sugar)常用的稀释剂与吸收剂淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。黏结性较强，易造成片剂的麻点和水印。糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。影响崩解度和主药含测。3.糊精（dextrin)常用的稀释剂与吸收剂由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。可压性好乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。4.乳糖（lactose)常用的稀释剂与吸收剂可压性淀粉亦称预胶化淀粉(pregelatinizedstarch)，又称-淀粉，是新型的药用辅料。本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干黏性，并有较好的崩解作用。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。5.可压性淀粉常用的稀释剂与吸收剂微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干黏合剂”之称，可用于粉末直接压片。片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。国外产品的商品名为Avicel。并根据粒径约不同有若干规格。6.微晶纤维素（microcrystallinecellulose,MCC)常用的稀释剂与吸收剂主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。7.无机盐类常用的稀释剂与吸收剂呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味。因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。8.甘露醇常用的稀释剂与吸收剂（二）湿润剂与黏合剂湿润剂(moisteningagent)系指本身无黏性，但能诱发待制粒物料的黏性，以利于制粒的液体辅料。黏合剂(adhesives)系指本身有黏性，对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成粒的辅料。选用湿润剂和黏合剂一定要合适，黏度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。2）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是无色、无嗅、无味的液体。3）水本身无黏性，适用于遇水便能诱发出黏性的制粒物料。润湿剂(1)纯化水可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水黏性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的黏性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强黏性团块。润湿剂(2)乙醇(ethanol)淀粉浆是片剂中最常用的黏合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。黏合剂1.淀粉浆具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬。前者使用浓度为2%-10%，后者使用浓度为1%-2%。黏合剂2.纤维素衍生物（1）甲基纤维素和羧甲基纤维素钠性质稳定，易溶于冷水。羟丙纤维素既可做制粒的粘合剂，也可做粉末直接压片的干燥粘合剂。羟丙甲纤维素常用浓度为2%-5%，除用作粘合剂，也是一种薄膜衣材料。黏合剂2.纤维素衍生物（2）羟丙纤维素和羟丙甲纤维素系纤