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第四章中药新药的药理学、毒理学研究..........1中药新药的概念和申报时对药理毒理研究的要求1．新药的概念新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品凡增加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。2．中药新药的分类和各类新药对药理、毒理研究的要求。中药新药的分类根据《药品注册管理办法》，将中药新药分为11类。各类新药对药理、毒理研究的不同要求..........2中药新药药理学研究的基本内容1．主要药效学试验主要药效的研究选择试验方法对不同类别新药的原则要求实验动物对受试药物的要求对照的要求和目的给药剂量与途径2．一般药理研究..........3中药新药药理学研究的基本内容→主要药效的研究1．主要药效确定中药新药成分复杂，作用广泛。2．实验设计要求根据新药主治（病或证），参照其功能，选择能够反映其疗效本质的药效进行重点研究；间接证实其药效的辅助试验可酌情选作。要分清主次。..........4中药新药药理学研究的基本内容→选择试验方法1．药理试验方法①体外实验（离体实验）②体内实验：采用临床所用给药途径，给药剂量参考临床，实验结果接近于临床。体外、体内试验在新药研究中很重要，两者可以相互补充，但新药研究一般更强调体内试验。..........5选择试验方法2．动物模型①建立动物模型的必要性。有些药理作用在正常动物身上无法体现，如：镇痛作用，要在疼痛动物模型身上观察。病理模型，比正常机体更接近病人的机能状态。②病理模型种类。制备中医临床病或证的病理模型，或接近的模型。一般药理实验常采用的病理模型。..........6选择试验方法3．观察指标要求特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。..........7中药新药药理学研究的基本内容→对不同类别新药的原则要求1.一般中药新药，应从多方面充分证实其主要治疗作用以及较重要的其他治疗作用。2.新药材、有效成分或有效部位、中药注射剂等，应在更高的技术水平上通过体内、体外多种试验方法，论证新药药效。3.改变剂型的新药可选用几项主要药效试验或提供详细文献资料。以原剂型作对比。4.增加适应证的中药新药可只做新增加病证的主要药效试验。..........8中药新药药理学研究的基本内容→实验动物1．选用与人的机能、代谢、结构、疾病特点和机能反应相近似的实验动物。2．选用遗传背景明确，模型指标显著、稳定，解剖、生理特点符合实验目的的实验动物。3．还应考虑实验动物是否易得，是否经济，是否容易饲养和管理。4．原始记录和申报资料中均应注明动物的种类、品种、品系、年龄、体重、健康状况、来源、合格证号等。..........9中药新药药理学研究的基本内容→对受试药物的要求1．药材须经生药学家鉴定，符合标准，并明确品种、产地、药用部位、炮制方法等。2．新中药复方制剂的处方必须固定。制剂的生产工艺及质量基本稳定，与临床用药的剂型和质量标准相同。3．对注射给药或离体试验，应注意药物中杂质、不溶物质、电解质、酸碱度等因素对试验结果的干扰。4．药效试验可选用不含赋形剂的中药制剂或提取物。..........10中药新药药理学研究的基本内容→对照的要求和目的1．正常对照组①要求不加任何处理，指在正常条件下进行观察和对照，给药组如是灌胃给药，对照组应用灌胃溶剂。②目的对比观察模型是否成功；观察被试药能否使病理改变恢复正常。..........11对照的要求和目的2．阳性药对照组①要求除所用药物是已知药物外，其他一切条件与受试药组相同；所选药必须是药典所有的或国家批准的品种，如用西药，则采用公认的，疗效可靠的。②目的对比新药的特点；说明所用方法的可靠性。..........12对照的要求和目的3．模型对照组①要求除不用药外，其他处理同给药组，模型要符合中医证或病的模型。②目的对比观察受试药的药理作用。..........13中药新药药理学研究的基本内容→给药剂量与途径1．给药剂量一般应设三个剂量组，大动物、操作特殊困难者可设两个剂量组，剂量选择要合理，中剂量可设等效剂量，剂量差按等比级数2～3倍。2．给药途径新药材、有效成分或部位要选用两种给药途径，其中一种应与临床给药途径相同。其他类中新药可仅用一种与临床相同的给药途径。..........14中药新药药理学研究的基本内容→一般药理研究仅新药材、有效成分或部位、中药注射剂需要申报，其他类中药新药免报。..........151．动物常用小鼠、大鼠、猫、犬类，最好采用清醒动物，也可用麻醉动物。2．观察指标精神神经系统小鼠或大鼠的自主活动，与中枢抑制药有无协同作用（延长巴比妥类的睡眠时间，和睡眠率）对中枢兴奋药有拮抗作用（对戊四唑和士的宁所致惊厥的影响）。心血管系统观察药物对麻醉猫或犬的血压、心率和心电图的影响。呼吸系统观察给药前、后呼吸频率、呼吸深度的变化。其他根据药物作用特点，观察相应的指标。3．药物给药途径给药途径应与临床一致。否则应申述理由。剂量选择主要药效作用的2～3个剂量。对照同时应设相应的溶剂对照组。..........16中药新药毒理学研究的基本内容研究目的了解中药的毒性反应，毒性程度、毒性发展过程及毒性作用是否可逆。分类急性毒性试验、长期毒性试验、特殊毒性试验。..........17急性毒性试验试验目的：估测试品毒性程度、观察受试物毒性症状、计算治疗指数。试验要求：实验动物：多用小鼠，也可用大鼠。品种明确，体重相近、雌雄各半、健康合格。给药方法：注意选择与临床途径相同者，有的新药应选用两种以上的给药途径。..........18观察时间：依毒性反应快、慢而定，一般不少于3天。观察指标：密切注意动物的各种反应，并详细记录。实验条件：室温控制在20℃上下；给药前要禁食1夜，保证体重一致。试验测定方法：所用方法很多，如加权回归机率单位法、简化机率单位法、改良的冠氏法、机率单位－对数剂量绘图法、序贯法等。..........19长期毒性试验试验目的观察动物因连续给药所产生的毒性反应，中毒症状，停药后恢复情况，确定毒性反应的靶器管，明确毒性反应敏感的指标。提出较为确切的无毒性反应剂量。..........20试验要求动物①种属：某些新药“长毒”要求两种动物、啮齿类常用大鼠，非啮齿类常用犬。②体重和年龄：大鼠－年龄为6周，体重约100克；犬－年龄4～6月。③动物数量：大鼠－如试验时间少于90天，每个剂量组雌雄各10只；如多于90天，每组雌雄各20只。犬－每个剂量组雌雄各二只。..........21剂量应设三个剂量组小剂量组－给等效剂量或略高于动物有效剂量；大剂量组－能产生明显毒性反应的剂量；中剂量组－介于两者之间。剂量差用等比级数。给药途径原则上应选用与推荐临床试验给药途径一致的途径。临床用药为静脉注射者，大鼠可采用其他适当给药途径。试验周期长毒试验给药时间一般为临床试验用药期的2～3倍，最长半年。..........22观察指标①一般观察体重、食量、外观体征、行为活动、粪便性状等。②血液学指标红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白细胞分类、凝血时间。③血液生化指标天门冬氨酸氨基转换酶（AST）、丙氨酸氨基转核酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、总胆红素（T-BIL）、肌酐（Crea）、总胆固醇（T-CHO）。④病理学检查1)系统解剖全面细致。2)脏器系数心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、卵巢、子宫、脑和前列腺（g或mg/100g体重）。3)病理组织学检查出示病理专家所写病理报告和病理彩照。..........23指标观察时间①一般指标每天1次。②体重和进食量每周1次。③三个月以内者可在给药期结束后24小时对以上各项指标作一次全面检查；三个月以上者可在试验中期活杀少数动物，作全面检查。④最后留下部分动物停药观察2～4周作恢复期检查。..........24