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第六章中药新药药效学和毒理学研究第一节中药新药的概念和分类一、新药的概念：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。已有国家标准的药品增加新的适应证，也按新药管理。二、中药新药的分类：9类第一类：指从未在国内上市销售的从中药中提取的有效成分及其制剂。而这些被提取的未经过化学修饰的单一成分及其制剂没有被国家的药品标准所收藏，属于第一次被研究发现是其特点。其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。第二类：新发现的药材及其制剂。指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。第三类：新的中药材代用品。指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。第四类：药材新的药用部位及其制剂。指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。第五类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。第六类：未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。包括：1、中药复方制剂；2、天然药物复方制剂；3、中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。第七类：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。第八类：改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。第九类：仿制药。是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。三、各类中药新药对药理、毒理研究的要求资料分类资料项目注册分类及资料项目要求1234567896.16.26.3综述资料1＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－2＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋3＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋4＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋5＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋6＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋药学资料7＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋8＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋9－＋＋－▲▲▲▲－－－10－＋＋＋▲▲▲▲－－－11－＋＋－▲▲▲▲－－－12＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋13＋＋±＋＋＋＋＋＋＋－资料分类资料项目注册分类及资料项目要求1234567896.16.26.3药学资料14＋＋±＋＋＋±±±±－15＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋16＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋17＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋18＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋临床资料29＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－30＋＋＋＋＋＋＋＋＋*－31＋＋＋＋＋＋＋＋＋*－32＋＋＋＋＋＋＋＋＋*－33＋＋＋＋＋＋＋＋＋*－资料分类资料项目注册分类及资料项目要求1234567896.16.26.3药理毒理资料19＋＋*＋＋＋＋＋＋±－20＋＋*＋＋±＋＋＋±－21＋＋*＋＋±＋＋－－－22＋＋*＋＋＋＋＋＋±－23＋＋±＋＋＋＋＋＋±－24***********25＋＋▲＋*****－－26＋＋*******－－27*********－－28＋－*－－－－－－－－第二节中药新药药效学研究一、新药药效研究的意义中药新药的基本要求：有效、安全、可控和稳定。有效性评价：实验部分（主要药效学研究）、临床部分。可以初步确定新药是否有效；药理作用的强弱和范围；与同类药或同剂型比较，在药效或毒副反应上的优缺点和特色等。二、基本要求三、主要药效的确定在实验设计时应根据新药主治（病，证），参照其功能，选择能够反映其疗效本质的药效进行重点研究；间接证实其药效的辅助试验可酌情选作，分清主次。（支气管哮喘――平喘、抗过敏）四、试验方法的选择在体试验（体内试验）：结果较为全面，可直接反映临床疗效。体外实验：离体器官、组织、细胞、酶与受体。中药血清药理学（新方法）：待测药物每天给药两次，连续给药5次，末次给药后1小时采血；给药剂量则依体外实验时血清稀释倍数而定。血清中活性物质对所含药物作用有干扰，56度放置30分钟。五、动物模型和指标的选择病理模型在新药研究中占有重要地位。病理模型的选择应首选符合中医临床证或病的动物模型。补虚药对免疫功能的影响－－－首选免疫功能低下的虚证模型。现有模型与临床证候相距甚远，故研究中药新药常常采用一般化学药物所常用的病理模型，如高血压、糖尿病、中风、冠心病、肝炎、肝硬化等病理模型。观察指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观察。如心肌缺血模型－－以阻断犬冠状动脉所致的局限性心肌缺血与临床更为相似，首选的试验。六、实验设计原则随机、对照和重复是科学实验基本原则。主要药效常需设下列对照组：（1）正常对照组，又称”空白对照组“或”阴性对照组“，指在正常条件下进行观察和对照。常用溶剂灌胃，用生理盐水注射。目的是观察造模是否成功，在药物作用下观察给药组指标是否恢复正常。（2）阳性对照组，可选用《中国药典》收载的，正式批准生产的中药或西药，如抗炎药－皮质激素类制剂，消炎痛；镇痛－颅痛定、阿司匹林、吗啡等。阳性对照药设置目的：一是比较新药的作用特点，作用强度，起效快慢；二是验证所用方法和指标的可靠性，准确性，为此阳性药必须作出阳性结果，否则有理由怀疑所选方法和指标的可信度。（3）模型对照组除不用药以外，其他处理与给药组相同。一个药理实验需设5－6个实验组，每组通常含10－14只动物（大鼠或小鼠）注意动物体重、性别的随机性，需要分批进行实验时要注意各组动物之间的平行操作。主要药效实验需要重复。如抗肿瘤药物，其驱邪作用要求重复三批，降血糖实验也要求重复。七、给药剂量和给药途径中药新药不易作出量效关系，因此要求各种药效试验至少应设三个剂量组。犬和猴等可设2－3组，每组动物数不少于6只。给药途径一般采用两种，主要途径应与临床相同，三、四类中药新药因制剂粗，可仅用一种与临床一致的给药途径。八、实验结果的表达和统计分析列表表达。统计方法：定量指标，组间比较多采用T检验。如有模型组，各组均与模型组相比，P值符号可仅设一种。质反应指标可采用”卡方“检验。九、一般药理学研究要求一般药理研究是指新药的主要药效作用以外的广泛药理作用的研究。仅一二类新药、中药需要申报，三类以下免报。一般药理研究内容主要包括神经系统、心血管系统和呼吸系统。（一）实验材料1、动物大鼠、小鼠、猫、犬等，性别不限，但在观察循环系统和呼吸系统时，一般不宜用小鼠和家兔。尽量采用清醒动物，也可以在麻醉动物身上进行。（一）实验材料2、受试药物应强调一点受试药物来源和批号与主要药效应一致。此外应注意下列几点：（1）给药途径应与临床主要药效一致，否则应申述理由。（2）选用产生主要药效的2-3个剂量，其中有一个剂量应为人用量的等效剂量，可一次或多次给药。（3）对照：同时设相应的溶剂对照组。（二）方法与指标1、精神神经系统仔细观察给药前、后动物活动情况、行为变化及神经症状，包括一般行为表现、姿势、步态、有无流涎、肌颤、瞳孔变化、有无竖毛、立尾等症状。如出现明显的兴奋或抑制现象，可进一步观察药物对大鼠或小鼠的自发活动有无影响。（二）方法与指标2、心血管系统采用麻醉猫或犬进行，用多导生理记录仪观测并记录给药前、后动物血压、心电图、心率和心律变化。如在有效剂量下，出现明显血压和心电图异常改变时，应进一步在相应整体或离体器官上进行分析性实验，例如血流动力学，离体心脏等试验，以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。3、呼吸系统采用多道生理记录仪在麻醉猫或犬身上观察并记录给药前、后呼吸频率和深度的变化。如在有效剂量下出现明显的呼吸兴奋或抑制时应进一步作呼吸中枢抑制实验，肺溢流实验，初步分析对呼吸系统的作用部位。4、其他根据不同药物药理作用特点。可再适当增加观察其他系统的指标。第三节中药新药毒理学研究中药毒理学研究是预测中药安全性的重要手段，通过毒理试验了解中药的毒性反应、毒性程度、毒性发展过程及毒性作用是否可逆，这是新药审批不可缺少的环节。据给药时间的长短和目的，中药毒理研究通常分为：急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验。一、急性毒性试验通常以致死量表示，根据量效曲线，死亡率在50%处曲线的斜率最大，剂量稍有变化，死亡率变化较大。此点反应最灵敏，最准确，重复性最好。因此，常以动物半数致死量作为衡量药物毒性程度的主要指标。（一）急性毒性试验目的1、估测受试药物的毒性程度LD50一般指动物一次给药后引起半数动物死亡的剂量。中药毒性较低，常常无法求得LD50，特别是三类以上的粗制剂，此时测定最大耐受量。2、观察受试药物的毒性反应急性毒性试验中，应密切观察并记录动物所出现的各种反应（症状）。神经系统反应如中枢抑制、活动减少、萎缩不动,或过度兴奋、躁动惊跳，步态异常，肌肉松弛或振颤等。植物神经系统症状，如流泪、流涎、腹泻、竖毛；呼吸系统反应，如呼吸频率、呼吸深度、呼吸性质异常。此外如皮肤粘膜颜色有无充血、紫绀、苍白等均应仔细观察并记录。3、计算药物的治疗指数治疗指数可提供新药粗略的安全范围。试验时应注意LD50和ED50的测定需在同种动物，同一受试药，同一给药途径实验条件下进行。否则没有意义。（二）试验要求1、动物多用小鼠，也可用大鼠。选用品种清楚，健康活泼，体重为20克左右，同批实验小鼠体重相差不超过2克，雌雄各半。来源于国家或省、市批准正规动物中心，并有合格证号。２、给药途径和容积小鼠禁食（12-16小时）不禁水按体重计算，灌胃不超过0.4ml/10g体重，注射给药不超过1ml/只。大鼠禁食（12-16小时）不禁水，灌胃不超过3ml/只；腹腔注射不超过1.5ml/只，静脉、皮下注射不超过1ml/只。3、观察时间不同药物的中毒症状出现早晚不同，如为代谢产物引起的毒性，出现时间可能较晚，因此，急性毒性试验观察时间至少1周，如遇迟发性或进行性反应时，还要适当延长。在此期间应特别注意动物的饲养和管理，以排除非药物因素引起的死亡。4、观察指标给药后密切注意动物的反应，并详细记录。除记录动物的死亡数外，还应记录死亡时间，死亡前症状表现，死亡立即尸检，记录所有病变。根据毒性反应。分析受试药中毒的靶器官。5、环境条件的控制室温过冷或过热都会影响药物的吸收，从而影响毒性反应。室温宜控制在20度以下。动物的摄食量不仅影响对药物的反应，且影响体重，影响给药剂量，故要求给药前禁食一夜，以控制条件均一。（三）急性毒性实验的测定方法1.LD50的测定方法2.最大耐受量（MTD）测定采用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度，最大容量（小鼠为0.4ml/10g体重），1次或1日内连续给药2-3次给于动物。如用小鼠测试，动物数不得少于20只，雌雄各半，连续观察7天，详细记录动物的反应。主要是：动物体重的变化二、长期毒性试验要求如果受试药通过LD50测定和药效学试验以后，表明有实用价值，则可作长期毒性试验。（一）试验目的观察连续重复给药所产生的毒性反应。了解中毒开始时间及中毒时出现的症状，症状发展过程及停药后器官机能和病理损伤的发展及恢复情况。确定毒性反应的靶器官，明确毒副反应的靶器官，明确毒副反应敏感的指标，为临床用药提供较为确切的无毒性反应的剂量，即无不良反应的最大剂量。为临床安全用药提供科学依据。（二）试验材料1、动物大白鼠和犬。大鼠年龄为6周，体重约80-100克。给药时间在3个月之内，每个剂量组用雌雄各10只；如时间长于3个月，每组动物需增加到40只，按体重、性别随机分组，每笼不超过5只，雌雄分笼饲养。一、二类药，含有毒药材或大鼠长毒出现较严重毒性反应者常需作犬的长毒，犬年龄为4-6个月，体重约为8-12千克，每组至少6只，雌雄各半。一类新药和准备打出国门的新药，应采用Beagal犬作长毒。2、受试药物：要求与主要药效学一致。（三）