EB病毒感染与传染性单核细胞增多症 (1)

EB病毒感染与传染性单核细胞增多症儿内科陈洁EB病毒EPSTEIN-BARRVIRUS，EBV嗜淋巴细胞的DNA病毒属于疱疹病毒亚科又称人类疱疹病毒4型人类是唯一的宿主传播途径：密切接触、输血及性传播传染源：患者和EBV携带者致病机制EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后进入血液导致病毒血症，继而累及周身淋巴系统。因B淋巴细胞表面有C3受体，与EBV受体相同，故EBV主要感染B细胞，导致B细胞表面抗原改变，继而引起T细胞防御反应，形成细胞毒性效应细胞（CTL）而直接破坏感染EBV的B细胞。这种具杀伤能力的CTL——异型淋巴细胞EB病毒表达的抗原潜伏期细胞主要合成核抗原（NA）和潜伏膜蛋白（LMP）裂解期病毒基因完全表达，细胞主要合成早期膜抗原（MA）、早期细胞内抗原（EA）、衣壳抗原（VCA）单个EB病毒相关抗原的抗体检测灵敏度或特异性低，需要一次同时测定多个抗体，提高灵敏度和特异性抗NA抗体、抗EA抗体病程的后期出现，在疾病恢复期也可升高是既往感染的标志。VCA的抗体分类与意义抗VCA-IgM：该抗体出现早大多数随临床症状的发展而达高峰一般在病后4~8周消失是急性期重要的诊断指标抗VCA-IgA：该抗体出现也较早抗VCA-IgG：持续终生出现以下一项或多项血清学检查结果时，即可考虑EB病毒近期急性感染的指征：抗VCA-IgM：=1:80（阳性+）抗VCA-IgA：=1:80（阳性+）抗VCA-IgG：=1:320（强阳性+++~++++）EB病毒感染相关疾病非肿瘤性疾病：传染性单核细胞增多症、口腔白癍、X染色体相关的淋巴增生综合征肿瘤性疾病：Burkitta淋巴瘤、霍奇金病、鼻咽癌其他疾病：与免疫功能受损有关的平滑肌肉瘤、恶性组织细胞增生症、类风湿性关节炎、川崎病、肾小球肾炎、病毒性心肌炎、急性特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、再生障碍性贫血等传染性单核细胞增多症INFECTIOUSMONONUCLEOSIS,IM定义与流行病学1.传染性单核细胞增多症（IM）主要见于儿童和青少年，是EB病毒感染所致的一种急性传染性疾病2.世界上90%以上的成人体内携带EBV3.在儿童中，EBV感染具有地域差异，亚洲和其他发展中国家，90%5-9岁儿童感染了EBV4.在西方国家，5-9岁的儿童只有50%感染，其感染年龄向后推迟临床表现资料表明，我国儿童IM的常见临床表现和体征包括：发热（91.3%）咽扁桃体炎（88.4%）淋巴结肿大（78.3%）颈部最常见，其次为腋下、腹股沟、肠系膜淋巴结肝功能损害（75.4%）肝肿大（66.7%）脾肿大（47.8%）胃肠道症状（44.9%）黄疸（21.4%）皮疹（3-19%）多形性皮疹：丘疹、斑丘疹、荨麻疹、猩红热样皮疹并发症1.严重的上呼吸道梗阻发生率约为0.1-1%主要是因为舌、咽、腭、扁桃体形成的环状淋巴组织中的淋巴结肿大及周围组织炎性水肿，小婴儿多见2.其它：早期可见眼睑浮肿，可能因为淋巴管阻塞所致3.部分患者可出现水肿、蛋白尿、管型尿及血尿素氮增高等类似肾炎的表现，病变多为可逆性。4.并发心肌炎者约占6%，心电图可表现为T波倒置、低平及P-R间期延长。5.可有神经系统症状，但少见，主要为急性无菌性脑膜炎，脑干脑炎，周围神经炎等6.其它少见的有胸腔积液，心包炎，血小板减少性紫癜，免疫性溶血性贫血，再生障碍性贫血，粒细胞缺乏等实验室检查一、异型淋巴细胞分析EBV感染B细胞后引起T-细胞防御反应，形成细胞毒性效应细胞（CTL），即异型淋巴细胞1.白细胞总数升高，以单核细胞增多为主，其中异型淋巴细胞≥10%有诊断意义2.异型淋巴细胞一般在发病后的第3天出现，第1周逐渐增多，可达10％以上，第2～3周最高可达40％上，以后逐渐降低，持续5—7周3.异型淋巴细胞出现的时间以及持续时间都不固定，早期异型淋巴细胞的比例10％，并不能就此否认IM的可能4.其它病毒如巨细胞病毒、人乳头瘤病毒、弓形虫等感染，也可引起异型淋巴细胞，故异型淋巴细胞≥10%也不能确诊IM二、嗜异性抗体检测1.该抗体在1-2周出现阳性，3-4周达高峰，可持续3-6月。在疾病第一周，25%患者可出现阴性结果。2.12岁患者，其敏感性只有25-50%，5岁患者，检测结果几乎均为阴性。三、EB病毒特异性抗体抗VCA-IgM：=1:80（阳性+）抗VCA-IgA：=1:80（阳性+）抗VCA-IgG：=1:320（强阳性+++~++++）出现上述一项或多项血清学检查结果时，即可考虑EB病毒近期急性感染的指征实验室检查诊断标准1.张之南，血液病诊断及疗效标准.2版.北京科学出版社1998.252.《血液病诊断及疗效标准》：①临床表现为发热，咽峡炎，淋巴结肿大，肝脾肿大及皮疹②外周血白细胞分类以淋巴细胞为主，异型淋巴细胞占白细胞总数10%及以上③EBV-VCA-IgM阳性④除外传染性单核细胞增多综合征具备标准①项中任意3项，并同时具备③④项，有或无②项均可诊断———————————————————————————其它病毒如：巨细胞病毒、弓形虫、腺病毒、肝炎病毒、HIV、风疹病毒、支原体等感染，也可引起相似的症状——类传染性单核细胞增多症（传染性单核细胞增多综合征）诊断标准2.诸福棠实用儿科学（第7版，2002年出版）诊断标准①同时出现发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾肿大②外周血白细胞分类，淋巴细胞占50%以上或淋巴细胞总数高于5×109/L，异常淋巴细胞比例≥10%或总数高于1×109/L③血清EBV-VCA-IgM阳性④CD4/CD8比例下降———————————————————————————急性期CD8+T细胸（异型淋巴细胞）与其活性细胞显著增加，杀死携带病毒的B细胞，从而抑制B细胞的异常增殖，致使T细胞、B细胞功能均受到抑制急性期呈现免疫功能异常表现，CD3+T细胞增加，CD4+T细胞和CD19+T细胞明显下降无特异性治疗自限性对症治疗抗病毒治疗——争议丙种球蛋白糖皮质激素治疗方案抗病毒治疗无环的核苷类似物及核苷酸类似物更昔洛韦（疗效优于后者）、阿昔洛韦、西多福韦等新合成的复合物马立巴韦（耐药性大，临床使用少）干扰素（IFN-α）半衰期短，并可引起严重的副作用如乏力、发热、食欲减退、精神抑郁，甚至是骨髓抑制。有病案报道若治疗上长期使用，可能会对神经系统造成不利的影响。丙种球蛋白（IVIG）中和抗原和炎症细胞因子与免疫复合物的抗原结合，改变其免疫复合物的分子量大小，使其易于被吞噬细胞吞噬报道显示，对于重症传单，大剂量丙种球蛋白冲击治疗［1g/（Kg·d），连用2天］，有明显疗效糖皮质激素单纯EBV-IM的治疗疗效——争议①疗效不肯定②对并发症的发生率和病程长短无差异与EBV-IM相关的并发症治疗上，糖皮质激素被认为是主要的治疗药物。①呼吸道梗阻②血小板减少伴有出血症状③神经系统合并症出现上述并发症时，一般用泼尼松1mg/Kg/d，7天后减量，2周后停药。预后评估预后良好无并发症者病程2-4周，部分患者低热、淋巴结肿大、乏力等症状可持续数周或数月。伴有先天性免疫缺陷者预后不良，病情迅速恶化，可致死。病死率为1-2%，死因为脾破裂、脑膜炎、心肌炎等。儿童EB病毒相关性噬血细胞综合征近年来，传染性单核细胞增多症伴发噬血细胞综合征越来越引起人们重视，该症是由于感染或非感染因素引起的自然杀伤细胞功能调节障碍，导致淋巴或组织细胞活化增生，使嗜血细胞增多和细胞因子过低生成，诱发严重的全身炎症反应临床和实验室检查（8条中符合5条）：1.发热2.脾肿大3.外周血两系降低（Hb90g/l，PLT100*109/L，N1*109/L）4.高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症（甘油三酯3mmol/l，纤维蛋白原1.5g/l）5.铁蛋白500ug/l6.CD252400u/ml7.NK细胞活性降低或缺乏8骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结中有噬血现象诊断标准