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中国肝性脑病诊治共识意见2013.重庆一、肝性脑病的概念及其发展过程史•肝性脑病(hepaticencephalopathy)是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉一体循环分流(以下简称门一体分流)异常所致的、以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征。轻微型肝性脑病(minimalhepaticencephalopathy)常无明显临床症状，只有通过神经心理测试才能发现。绝大多数肝硬化患者在病程中的某些阶段会出现不同程度的轻微型肝性脑病和(或)肝性脑病，是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。过去所称的肝昏迷(hepaticcoma)，只是肝性脑病中程度严重的一级，并不能代表肝性脑病的全部。•肝性脑病的命名和分类曾比较混乱，阻碍了肝性脑病的I临床诊疗和科学研究的发展。直至1998年，维也纳第11届世界胃肠病大会(WorldCongressofGastroenterology，WCOG)成立工作小组对肝性脑病进行了讨论总结，并于2002年在美国肝病学会的学会杂志上发表了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析》。同时，美国胃肠病学学会实践标准委员会(thePracticeParametersCommitteeofAmericanCollegeofGastroenterology)于2001年发布了《肝性脑病的实践指南》这两份指南的发布对于肝性脑病的命名和分类规范化起到了重要的推动作用。•2009至2011年国际肝性脑病和氮代谢学会(InternationalSocietyforHepaticEncephalopathyandNitrogenMetabolism，ISHEN)从肝性脑病的实验模型、神经生理研究、神经生理检测、影像学检测及临床试验设计等方面颁布了系列的实践指导和共识，进一步规范了肝性脑病的诊治。印度国家肝病研究学会(theIndianNationalAssocmtionforStudyoftheLiver)于2010年发布了轻微型肝性脑病的诊疗共识，对于轻微型肝陛脑病的流行病学、诊断评价、发病机制、自然史以及治疗给出了推荐意见，进一步提高了对轻微型肝性脑病的认识例。•为进一步规范我国肝性脑病的预防、诊断和治疗，中华医学会消化病学分会和肝病学分会组织国内有关专家制订了((中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆)》。本共识旨在帮助医师在肝性脑病诊疗和预防工作中做出合理决策，临床医师应充分了解本病的最佳临床证据和可应用的医疗资源，认真分析患者具体病情，以制订全面合理的诊疗方案。•共识推荐意见的循证医学证据等级描述见表1例。•证据等级分为：•高质量(1级)：进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度；•中等质量(2级)：进一步研究很可能改变该疗效评估结果的可信度，且可能改变评估结果；•低质量(3级)：进一步研究极有可能改变该疗效评估结果的可信度，且很可能改变评估结果，评估结果改变是不确定的。•推荐强度分为：强烈推荐(A)：高质量证据明确显示干预措施利大于弊，或者弊大于利微弱推荐(B)：利弊关系不确定(因为证据质量低或利弊相当)时，不能确定为合理利用资源的干预措施。循证医学证据分级•表1：((中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆)》推荐意见所依据的循证医学证据分级•证据等级水平描述•Ia证据来自大样本临床RCT，或来自多个随机试验的系统性评价(包括Meta分析)，至少应相当于一项设计良好的临床RCT中获得的证据•lb证据来自至少一项“全或无”的高质量队列研究，研究采用常规治疗方法，“全”部患者死亡或治疗失败，而采用新的治疗方法则一些患者生存或治疗有效；或者在这一研究中用常规方法，许多患者死亡或治疗失败，而采用新的治疗方法，“无”一例死亡或治疗失败•lc证据来自至少一项中等样本量的RCT，或者来自对一些小样本试验(汇集的病例数应达到中等数量)所做的Meta分析•ld证据来自至少一项RCT•2a证据来自至少一项高质量的非随机性队列研究(有或没有接受新疗法)•2b证据来自至少一项高质量的病例对照研究•2c证据来自至少一项高质量的病例系列报道•3来自专家的意见，没有参考文献或上面所提到的证据•注：RCT：随机对照试验二、病因及诱发因素•(一)导致肝功能严重障碍的肝脏疾病•各种原因引起急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性脑病的主要原因，占90％以上。目前，在我国引起肝功能衰竭及肝硬化的主要病因仍然是肝炎病毒，其中HBV约占80％～85％，其次是药物或肝毒性物质，如乙醇、化学制剂等。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病及严重感染等也可导致肝功能衰竭的发生。对临床反复发作的肝性脑病及治疗依赖性肝性脑病，要重视筛查在肝硬化基础上是否存在明显的门一体分流异常。•(二)门一体分流异常•患者存在明显的门一体分流异常，可伴或不伴有肝功能障碍。•(三)其他代谢异常•尿素循环的关键酶异常或其他任何原因导致血氨升高，如先天性尿素循环障碍，均可诱发肝性脑病，而肝活组织检查证实肝组织学正常。•(四)肝性脑病的诱发因素•常见肝性脑病的诱发因素包括消化道出血、感染(特别是自发性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)、电解质及酸碱平衡紊乱(如脱水、低血钾、低血钠)、大量放腹水、过度利尿、进食蛋白质过多、便秘、经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)及使用安眠药等镇静类药物。三、发病机制与病理生理•肝性脑病(包括轻微型肝性脑病)的发病机制与病理生理较复杂，迄今未完全阐明。•存在以下几种学说•一、氨中毒学说•二、细菌感染与炎症反应•三、γ一氨基丁酸神经递质与假性神经递质学说•四、其他学说•(一)氨中毒学说•约100年前提出的氨中毒学说目前仍然是肝性脑病的主要发病机制。(1)氨使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，细胞变性。而脑水肿及颅内高压主要见于急性肝功能衰竭所致的肝性脑病。•(2)氨促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化应激及氮化应激反应，导致线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍，损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生。•(3)氨直接导致抑制性与兴奋性神经递质比例失调，最终使抑制性神经递质含量增加；改变重要基因(如细胞内信号转导蛋白、水通道AQP4蛋白)表达，损害颅内血流的自动调节功能。•(二)细菌感染与炎症反应•肠道细菌氨基酸代谢产物——硫醇与苯酚产生的内源性苯二氮卓类物质，细菌色氨酸的副产物吲哚及羟吲哚等，损伤星形胶质细胞功能及影响γ一氨基丁酸(v-aminobutyricacid)神经递质的传递。肝性脑病患者的炎性标志物水平明显增加，肿瘤坏死因子刺激星形胶质细胞释放白细胞介素(IL)一1、IL-6等细胞因子，而肿瘤坏死因子、IL-l及IL-6都能影响血一脑屏障的完整性。•(三)γ一氨基丁酸神经递质与假性神经递质学说•γ一氨基丁酸为抑制性神经递质，增强神经元突触后膜抑制功能，产生中枢抑制效应，表现为神志改变和昏迷等。另一方面，血液中积蓄的苯乙胺及对羟苯乙醇胺随体循环进入脑组织，经β一羟化酶的作用，形成苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺假性神经递质，与正常递质去甲肾上腺素和多巴胺竞争，使其不能产生正常的生理效应。•其他学说：•1．低钠血症：可导致星形胶质细胞发生氧化应激与氮化应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血一脑屏障通透性增加，出现脑水肿。•2．锰中毒：80％的锰沉积于大脑基底节星形胶质细胞的线粒体内，损伤线粒体功能，出现帕金森样症状。锰可兴奋星形胶质细胞膜上的转位蛋白，促进神经类固醇的合成，增强γ一氨基丁酸的作用；并且锰能产生活性氧和毒性儿茶酚胺（6-羟多巴胺)，诱导神经细胞的凋亡和星形胶质细胞转变成Ⅱ型阿尔茨海默细胞。•3．乙酰胆碱减少：在肝硬化患者和肝硬化相关肝性脑病动物模型中发现乙酰胆碱酯酶活性增强，导致乙酰胆碱减少，与肝性脑病的发生有关。共识意见•1．各种原因引起的急．慢性肝功能衰竭。尤其是肝硬等终末期肝脏疾病是我国肝性脑病／轻微型肝性脑病的主要原因【2b，A】。•2．大多数肝性脑病／轻微型肝性脑病的发生均有诱因【2b，A】出血、感染及电解质紊乱是常见诱因。•3．氨中毒学说依然是肝性脑病、轻微型肝性脑病的主要机制。多种因素相互协同。相互依赖，互为因果，共同促进了肝性脑病／轻微肝性脑病的发生和发展【2b，B】。四、临床流行病学•肝性脑病确切的发生率尚难评估，主要原因可能是导致肝性脑病的病因和疾病严重程度差异较大，以及报道时是否包括了轻微型肝性脑病。急性肝功能衰竭中肝性脑病的流行病学尚缺乏系统报道。•绝大多数肝硬化患者在病程中的某些阶段会出现不同程度的肝性脑病。据国外资料报道，肝硬化患者伴发肝性脑病的发生率至少为30％～45%；在疾病进展期其发生率可能更高。我国报道的肝性脑病发生率从10％至50％不等。TIPS术后肝性脑病的总体发生率为25％～45％；我国报道较低。慢性肝病患者一旦发生肝性脑病，则预后不良，其1年生存率低于50％，3年生存率低于25％。•国外报道的轻微型肝性脑病发生率为30％～84％。国内报道肝硬化患者中轻微型肝性脑病的发生率为29.2％～57.1％，但是国内报道的诊断方法大多用数字连接试验(numberconnec'tiontest，NCT)单项异常为标准，也未对肝硬化患者的严重度进行区分。最近，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组对全国13个省市、自治区16家三级医院住院的519例肝硬化患者(63％由慢性乙型肝炎引起)进行调查，以NCT．A及数字符号试验(digit-symboltest，DST)两者均异常诊断为轻微型肝性脑病，结果显示轻微型肝性脑病的发生率为39.9％，其中Child-PughA级者轻微型肝性脑病发生率为24.8％，B级者为39.4%，C级者为56.1％例。轻微型肝性脑病的发生与病因无明显相关性，但是随着肝硬化失代偿程度的加重，其发生率增加，并且有轻微型肝性脑病病史的患者发展为肝性脑病的可能性大。轻微型肝性脑病严重影响患者的生活质量，表现为驾驶能力降低、高空作业受限等；并且有研究发现患者的抑郁及焦虑状态发生率也增加.共识意见•1．失代偿期肝硬化患者常发生肝性脑病，发生率至少为30％；而且随着肝功能损害的加重，其发生率也增加，并提示预后不良【2a，A】。•2．我国住院肝硬化患者中。轻微型肝性脑病的发生率约为39.9％。随着肝功能损害的加重其发生率增加,且与病因无明显相关性【2a，A】。•3．不同研究报道的轻微型肝性脑病发生率不尽一致。主要是由于受所调查患者的肝病严重程度及所采用诊断标准(心理智力试验的选择，异常值的确定)的影响而不同【2a，B】。五、临床表现和诊断•(一)临床表现与分类分级•肝性脑病的临床表现因基础肝病、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因不同而很不一致。主要包括脑病和肝病两大方面，可出现多种临床表现。早期常无明显临床症状，只有通过神经心理测试才能发现，即轻微型肝性脑病；进一步可发展为肝性脑病。•1．肝性脑病的分类：•1998年维也纳第1l届WCOG将肝性脑病重新分类，包含了肝病的类型、神经异常表现特征及其持续时间等内容。按肝病类型可将肝性脑病分为A、B和C型3种类型，见表2。肝性脑病分类(1998年，维也纳）•表2：第11届世界胃肠病大会推荐的肝性脑病分类(1998年，维也纳）•肝性脑病类型定义亚类亚型•A型急性肝功能衰竭相关肝性脑病无无•B型门静脉--体循环分流相关肝性脑病，无肝细胞损伤相关肝病无无•C型肝硬化相关肝性脑病，伴门静脉高压或门静脉--体循环分流发作型肝性脑病伴诱因自发性复发性持续性肝性脑病轻型重型治疗依赖型轻微型肝性脑病无•A型肝性脑病发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等，其病理生理特征之一是脑水肿和颅内高压。•B型肝性脑病由门一体分流所致，无明显肝功能障碍，肝活组织检查证实肝组织学结构正常。•C型肝性脑病患者除脑病表现外，还常伴有慢性肝损伤及肝硬化等肝脏基础疾病的表现。C型肝性脑