2015染色体异常与疾病

第七章染色体病本章重点1、中期染色体的形态及分类2、核型及丹佛体制3、染色体显带核型的描述4、染色体数目异常的类型及形成机制5、染色体结构畸变的类型6、常见染色体病的核型及形成机制第一节人类正常染色体一、人类中期染色体形态结构人类染色体按照着丝粒的位置，分为三种类型：1/2~5/85/8~7/87/8中部亚中部近端部——末端处中央着丝粒染色体亚中着丝粒染色体近端着丝粒染色体二、人类正常核型核型（karyotype）一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型。核型分析(karyotypeanalysis）将待测细胞的全部染色体按照丹佛体制经配对、排列，进行识别和判定的分析过程，称为核型分析。正常男性：46，XY正常女性：46，XX1960，在美国丹佛（Denver）；1963，在英国伦敦；1966，在美国芝加哥，召开三次人类细胞遗传学的国际会议：制定和修订了描述有丝分裂中人类染色体的一套标准命名系统—Denver体制（一）丹佛体制（Denver体制）主要依据：染色体大小、着丝粒位置。（二）、非显带染色体核型及识别组号染色体号形态大小着丝粒位置随体次缢痕鉴别程度A1~3最大中央着丝粒无常见1可鉴别B4~5次大亚中着丝粒无C6~12+X中等亚中着丝粒无常见9难鉴别D13~15中等近端着丝粒有偶见13难鉴别E16~18小中央着丝粒无常见16F19~20次小中央着丝粒无G21~22+Y最小近端着丝粒有11染色体总数，性染色体正常男性核型：46，XY正常女性核型：46，XX核型的描述：（三）染色体显带与显带染色体的命名G-显带：是最常用的显带方法1、染色体显带技术Q-显带：荧光显带，同G显带带纹所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversedband）。R显带C-显带：着丝粒显带特异显示近端着丝粒染色体N带（NOR）：2、染色体显带核型的命名1p121号染色体界标、区、带命名示意图1971年巴黎会议公布人类细胞遗传学命名的国际体制(InternationalSystemforCytogeneticNomenclature,ISCN)以染色体上的某些明显而稳定的标志将染色体臂分成区(region)，区再分成带(band)。显带染色体（人类1号染色体）带的描述：①染色体号②臂的符号长臂q;短臂p③区的序号④带的序号1q321q32第二节染色体畸变染色体畸变：是指染色体发生数目和结构上的异常改变。染色体数目异常染色体结构畸变一、染色体数目异常染色体数目异常整倍体异常非整倍体异常(一)整倍体异常及其产生机制体细胞中染色体数目以n为基数成倍地增加或减少，形成多倍体或单倍体。三倍体(triploid)：3n＝69四倍体(tetraploid)：4n＝92染色体数目加倍后的草莓(上)野生状态下的草莓(下)无籽西瓜(三倍体西瓜)四倍体葡萄二倍体葡萄1、三倍体(triploid)指体细胞中有3个染色体组，3n＝69人类全身性三倍体是致死的，绝大多数三倍体胚胎流产。三倍体易于流产的原因：胚胎发育的有丝分裂中，形成三极纺锤体，染色体在中、后期分布、分配紊乱,子细胞中染色体数目异常，严重干扰胚胎的正常发育。迄今只有10余例胎儿活到临产前和出生时的报告。核型有：69，XXX；69，XXY；69，XYY及二倍体/三倍体症状：智力低下，身体发育障碍、多发的畸形、外生殖器畸形。生命力低下，多在生后一周内死亡。三倍体产生机制：双雄受精双雌受精2、四倍体(tetraploid)指体细胞中有4个染色体组，4n＝92临床上较三倍体更罕见，多以流产告终。产生机制：核内复制核内有丝分裂第一次复制第二次复制核内复制（连续复制两次）：4n=42n=2肿瘤细胞较常见核内有丝分裂（核没有消失）2n=24n=4复制姐妹染色单体分离而核膜未消失（二）非整倍体异常及其产生机制细胞内个别染色体数目增加或减少了一条或数条，形成非整倍体。是临床上最常见的染色体畸变类型。亚二倍体(hypodiploid)超二倍体(hyperdiploid)46条46条1、非整倍体改变的类型单体型(monosomy)三体型(trisomy)多体型(ploysomy)复合非整倍体（1）单体型(monosomy)：某一号染色体少了一条，使细胞内染色体总数为45条。常染色体单体型个体一般难以存活，在流产儿和死婴中常见。临床上只能见到x染色体单体型的个体45，X（2）三体型(trisomy)：某号染色体增加了一条，使细胞内染色体总数为47条。最为常见的是:21三体型和性染色体三体型;其次是18三体和13三体。惟有17号未见报道绝大多数见于流产胚胎或胎儿；少数存活，但寿命短、伴严重畸形21－三体综合征——先天愚型（3）多体型(ploysomy)：某号染色体增加了两条或两条以上。临床上只能看到性染色体多体型的个体。如：48，XXXX49，XXXXX（4）复合非整倍体：细胞内两种或两种以上的染色体数发生异常。假二倍体：细胞内有两种以上染色体数目发生异常，但增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体，但不是正常的二倍体核型。如：48，XX，+21，+2246，XX，-21，+162、非整倍体异常产生机制一般与细胞有丝分裂或减数分裂时染色体分离机制异常有关。染色体不分离染色体丢失（1）染色体不分离减数分裂不分离有丝分裂不分离细胞分裂时，某些染色体没按正常的机制分离，从而造成两个子细胞中染色体数目的不等分配。单体型三体型造成嵌合体出现减数分裂Ⅰ（同源染色体分离）减数分裂Ⅱ（姐妹染色单体分离）精子（卵子）精（卵）原细胞生殖细胞形成过程（示减数分裂）减数分裂I不分离减数分裂II不分离减I不分离减II不分离n+1n+1n-1n-1n+1n-1nn减数分裂不分离2NNN＋1N－12N＋12N＋12N－12N－1N＋1N＋1N－1N－12N2N2N＋12N－1NNNNN－1N＋12N减数分裂Ⅰ不分离减数分裂Ⅱ不分离减数分裂不分离2N+1N2N2N2N＋12N＋1NN＋1NNN＋1N＋1次级不分离减数分裂不分离初级不分离(primarynon-disjunction)如果父母表型正常，但在形成生殖细胞（减数分裂）时发生不分离，这是一种新发生的染色体数目异常，叫初级不分离。次级不分离(secondarynon-disjunction)由于父母一方为三体型，其生殖细胞在减数分裂时发生的不分离，称为次级不分离。是指发生于受精卵的卵裂早期或在体细胞的有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离，即可形成嵌合体(mosaic)。2N2N2N2N2N2N－12N＋12N2N－12N＋147/45嵌合体个体46/47/45嵌合体个体有丝分裂不分离(2)染色体丢失(loss)或后期延迟(anaphaselag)46丢失46454646454546/45嵌合体在减数分裂或有丝分裂中，一对同源染色体或一对姐妹染色单体中的一条没能进入任何一个子细胞中，结果造成其中一个子细胞少了一条染色体，称染色体丢失。染色体丢失可导致亚二倍体受精卵核型：45，X/46，XX着丝粒未与纺锤丝相连46XX中期后期46XXX4545，X46，XX行动迟缓、发生后期延迟XX染色体丢失发生在减数分裂中MI分裂同源染色体丢失MII分裂姐妹染色单体丢失464646后期迟滞所致染色体丢失与嵌合体形成45454646染色体丢失发生在早期卵裂过程中，导致嵌合体嵌合体(mosaic)由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体例：46，XX/47，XX，+2145，X/46，XX/47，XXX产生机理：受精卵卵裂染色体不分离受精卵卵裂染色体丢失例：第二次卵裂中X染色体不分离47,XXX45,X45,X/46,XX/47,XXX合子（46,XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂第二次有丝分裂后期染色体不分离46,XX46,XX例：第二次卵裂中X染色体丢失46,XX45,X46,XX合子（46,XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂46,XX45,X/46,XXX染色体丢失二、染色体结构畸变基础：染色体断裂和/或断裂后的异常重接衍生染色体(derivativechromosome)：染色体发生断裂后，异常重接形成的各种结构异常的染色体称为衍生染色体。分为平衡的畸变和不平衡的畸变（一）、染色体结构异常类型：1、缺失deletion（del）3、易位translocation(t)4、插入insersion(ins)2、倒位inversion（inv）7、双着丝粒染色体dicentricchromosome(dic)6、等臂染色体isochromosome（i）5、环状染色体ringchromosome（r）1、缺失deletion（del）部分单体型(partialmonosomy)染色体断裂后，断片不再与断端相接，造成染色体片段丢失。末端缺失中间缺失123456751234671234567中间缺失末端缺失末端缺失(terminaldeletion)简式：46，xy，del（4）（q27）详式：46，xy，del（4）（pterq27:）4q2746,XX(XY),del(5)(qter→p15:)中间缺失(interstitialdeletion)4q254q13简式：46，XX，del（4）（q13q25）繁式：46，XX，del（4）（pter→q13：：q25→qter）2、倒位inversion（inv）一条染色体发生两次断裂，两断裂点中间片段旋转180º重接，造成染色体上基因顺序的重排。臂内倒位臂间倒位臂内倒位臂间倒位倒位(inversion，inv)倒位(inversion，inv)由于无遗传物质的丢失，表型一般无影响，故称倒位携带者。但其配子在同源染色体配对时会形成倒位环，如发生交换，可形成有缺失或重复的配子。倒位环(inversionloop)臂间倒位(pericentricinversion)臂间倒位(pericentricinversion)倒位环(inversionloop)染色体臂间倒位是常见的染色体异常之一，在人群中发生的概率约1%-2%，其中最常见的是9号染色体臂间倒位。已有报道亚洲人群中，9号染色体臂间倒位在新加坡胎儿中发生率为1.2%，韩国新生儿中发生率为1.9%，日本人群中发生率为1.95%，中国新生儿中发率为0.82%。臂间倒位1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位环正常染色体重复1，缺8重复8，缺1倒位染色体四种配子两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接。RAB1234567RAB12345677B3、易位translocation(t)4q2520q12（1）相互易位(reciprocaltranslocation)46，XY，t（4；20）（q25；q12）46，XY，t（4；20）（4pter→4q25::20q12→20qter；20pter→20q12::4q25→4qter）●平衡易位携带者●平衡易位携带者表型正常，但其后代可能患病。●withnolossofgeneticmaterial（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂中期1时将形成四射体。易位四射体ABCD四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。ABCD对位：ABCDADCB邻位1：ABCBADCD邻位2：ABADCBCD3：l：ABCBCDADCBCDADAB3：l：CDADABCBADABCBCD相互易位形成的配子ABCD四射体相互易位(reciprocaltranslocation)只发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式RAB123RRAB123RRRABBA罗伯逊易位携带者只有45条染色体，但表型一般正常1421（2）罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation,rob；着丝粒融合)：罗伯逊易位(robert