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第八单元：实验室审计单元内容• GMP自检与GMP认证审计 • 实验室审计的思路与主要内容 • 合同方实验室审计的方法 • 如何迎接GMP认证审计？3 制药企业GMP执行监控体系层次类型目的内容频率ⅣGMP自检GMP体系有效性、适宜性、符合性检查整个GMP涉及部门、区域、系统6月/次Ⅲ例行检查各部门、区域GMP要求执行情况检查各部门、区域1月或1季度/次Ⅱ现场检查生产相关控制工序、系统巡查生产、仓储、公用系统现场1日或1周/次Ⅰ工序监控生产过程控制生产过程监控点随生产批次4 GMP自检与GMP认证审计 • GMP自检（Self Inspec0on）是指制药企业内部对药品生产实施GMP的检查，是企业执行GMP中一项重要内容，也是日常生产质量管理工作中一项重要的质量活动。• 在ISO9001中，称为“内部审核”、“内部审计”。• 实质上也是对企业完善生产质量管理体系的自我检查，通过GMP自检，发现企业执行GMP时存在缺陷项目，并通过实施纠正和预防措施来进一步提高GMP执行的持续性、符合性、有效性或通过自检进行持续改进。 5 GMP自检与GMP认证审计 • GMP自检作为《药品生产质量管理规范》中规定的条款之一；• 是企业内部管理的一种重要的管理手段，自检的目的是检查和评价企业在生产和质量管理的方面是否符合《药品生产质量管理规范》的要求； • 通过内部自检建立起自我改进、预防为主的管理机制，是促使各职能部门更有效地执行GMP的重要手段，保证制药企业的生产质量管理体系能够持续地保持有效性，并不断改进和完善。 6 评估药品生产企业生产质量管理过程与GMP及相关法律、规范的要求是否相一致适宜性 有效性 符合性 评估内容和⺫⽬目的要求评估药品生产企业是否依据GMP及相关法律法规制定企业生产质量管理思想、管理目标、管理模式、企业规模、剂型、品种、厂房设施等相适宜的管理制度评估药品生产企业制定的生产质量管理文件系统是否在实施生产质量管理的过程得到有效的贯彻和执行GMP自检/审计目的GMP认证检查对实验室检查重点目的: • 检查申报资料和数据的准确性、真实性 • 执行现行药品生产质量管理规范的情况 程序： • 一人专门检查实验室 • 现场视察/检查、审查文件、检查结束会8 GMP条款 硬件软件现场查看面谈行为 （SOP）现场 管理记录 文档记录查阅审计方法GMP条款 实现途径GMP 要求＝＋对GMP条款理解方法与检查思路：9 示例1: • 条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。 • 行为： – 有关区域的环境控制标准（SOP） • 现场： – 现场的温湿度计的使用、安装 • 记录或文件： – 各区域温湿度记录情况 – 贮存区域的温度分布的验证文件10 示例2: • 条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，是否在工作现场出现。 • 行为： – 有关文件管理程序（SMP） • 现场： – 有无失效文件 – 文件各版本管理情况 • 记录或文件： – 文件受控发放记录 – 文件销毁记录 – 文件变更记录11 现场检查思路• 检查法 – 事实发现法 • 分析思路 – 假设推断 – 以点－带线－带面 • 措施制定 – 治“标”－不符合“点”的纠偏 – 治“本”－质量风险的分析，质量保证措施的完善缺陷数＝标准－现状12 实验室审计的主要内容 • 实验室管理范围 人方法物料设施、设备、环境人员培训岗位职责上岗资格设施的维护足够的空间环境整洁适宜的设备设备校验操作SOP 维护SOP 样品管理SOP 检验规程质量标准检验方法验证检验设备验证稳定性试验SOP 检验记录OOS管理SOP 对照品/标准品管理标准溶液化学品管理化学实验室管理13 实验室审计的主要内容 序号检查内容检查方法及要求1实验室设施现场检查：n 实验室有足够的空间并布局合理；n 实验室保持清洁并维护良好；n 实验室不存在会污染样品的因素。2人员查阅文件／记录：n 检验人员数量与检验任务量相符；n 检验人员应相应的教育背景和工作经历；n 检验人员应经过培训；n 检验人员是否定期评价和考核；n 是否相关的培训程序；n 培训的记录是否保存？14 实验室审计的主要内容 序号检查内容检查方法及要求3检验设备现场检查／查阅记录：n 检验设备是否有操作手册？n 检验设备是否有预防维修与校验台帐？n 检验设备是否有校验的程序规定？n 所有的检验设备是否有校验记录？n 所有的检验设备校验标识是否完整和清楚？n 试验设备的精确度是否能满足检验需要？4取样管理查阅文件／现场检查：n 是否有相关取样管理的程序文件？n 样品的标签是否标识内容完整和清楚，如：样品的名称、供应商、取样日期、入库序号、贮存条件（如需要）等。n 取样计划是否符合统计学的规定？n 样品存放是否妥善保管，并避免混淆和污染？n 是否有样品销毁的程序？并严格执行。15 实验室审计的主要内容 序号检查内容检查方法及要求5检验方法查阅文件／现场检查：n 检验方法是否经质量管理部门批准，并控制其变更？n 在用的检验方法是否为最新的有效版本？n 检验方法的规定是否清晰明了？n 现行的检验方法是否经过验证？如检验方法的精密度、准确度、检出度、稳定性、专属性等。n 是否有相关的检验方法验证的程序规定？n 对删减的检验项目是否有书面的规定或说明？ 16 实验室审计的主要内容 序号检查内容检查方法及要求6试剂与标准品现场检查／查阅文件：n 是否有程序文件规定试剂的配制、标签、贮存和失效期？n 现场存放的试剂和标准品是否符合程序规定的要求？n 标准溶液的配制的原始记录和数据是否保留？n 试剂和标准品上的标签内容是否完整清晰？如名称、浓度、配制者、配制日期、失效日期等相关信息。n 现场所使用的试剂和标准品没有超过失效期。n 所有的试剂和标准溶液按规定条件存放。n 试剂是否按规定安全存放，并避免交叉污染？17 实验室审计的主要内容 序号检查内容检查方法及要求7检验记录查阅文件／现场检查：n 有相关的程序文件规定检验记录的管理，如检验记录的发放、使用、保存、记录的填写。n －－8检验结果的控制查阅文件和记录：n 是否有程序规定复验与重新取样？n 是否检验结果超常或超差的处理程序？n 整批的检验数据是否由专人复核并签字？n 原始的检验数据是否按照规定进行妥善保管？合同方实验室审计的方法• 审计的目的 – 是否具备委托检验的必要试验条件？ – 是否具备委托检验法规符合性要求？ – 是否具备长期、持续的委托能力？ – 签订委托检验协议相关内容的核实？合同方实验室审计的方法• 审计人员： – 实验室人员 – 质量保证人员 – 法规专员 – 供应商管理 – 职业安全专员合同方实验室审计的方法• 审计的主要内容： – 合同实验室方的基本情况 • 地址 • 实验室人员、工作时间 • 实验室隶属关系 – 实验室设施 • 充分的空间 • 足够的照度 • 整洁 • 可控的环境条件– 人员 • 培训记录及程序 • 足够的人员 • 受教育的程度 • 经验 • 周期性培训与考核 – 检验方法 • 符合公司要求 • 检验方法文件的时效性 • 能检测的项目 • 满足灵敏度／特征性／重现性／适用性 • 可操作性 • 无手改现象合同方实验室审计的方法– 样品 • 符合公司规定 • 符合公司要求 • 具有代表性 • 标签信息完整性 • 避免混淆 • 留样规范• 检验剩余样品的处理 – 检验设备 • 符合公司要求 • 有操作SOP • 台账完整、信息齐全 • 校验程序及记录 • 维护／维修程序及记录 • 系统适用性 • 符合检验方法要求 合同方实验室审计的方法– 标准／对照品管理 • 符合公司要求 • 有相关的SOP（涉及所有标准／对照品的准备、配制、标示、储存、效期等） • 相关记录完整 • 存储预防混淆 • 购买的标准品是否滴定– 台账 • 符合公司规定 • 有相关的SOP • 台账有连续页号 • 更改规范 • 签字完整 • 保密要求 • 法规符合性 • 无纸化记录控制 – 检验记录 • 保存完整、信息齐全 • 记录清晰、更改规范 • 签字完整 • 与检验方法一致 合同方实验室审计的方法• 审计报告 – 合同实验室基础信息 • 基础情况 • 合同实验室隶属关系 • 检测项目 – 已签订的检测项目 – 待签订的检测项目 • 质量体系认证情况 • 收受审计人员 – 姓名、职务与联系方式 – 审计检查表及报告 – 审计结论 • 可接受 • 边缘 • 不可接受 • 建议下次审计时间 – 审计人员与批准人 – 整改通知要求 如何迎接GMP认证审计？• 检查员眼里的不良企业印象– 作假– 涣散– 傲慢– 一知半解– 冷漠如何迎接GMP认证审计？ • GMP认证检查未通过的主要原因分析 – 没有完成所有准备工作就仓促申请， – 生产与质量负责人知识、经验与能力较差，不能满足药品生产管理需要 – GMP执行与规定严重脱节，有效性差 如何迎接检查？• 认真准备– 自检– 系统分析– 整改• 精心组织– 模拟– 汇报• 积极应对– 热情– 冷静– 及时反馈