肿瘤营养疗法

肿瘤营养疗法石汉平FACSJournalOfNutritionalOncology《肿瘤代谢与营养电子杂志》中国科学院北京转化医学研究院/航空总医院中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会01002003004005006002013年中国肿瘤年报数据2015年中国肿瘤年报数据诊断万人/年死亡万人/年诊断人/小时死亡人/小时312490270281356490308321现实挑战中美肿瘤治疗费用及生存率40-80%肿瘤患者存在营养不良，20%肿瘤患者直接死于营养不良；1.5万例肿瘤患者的研究：我国67%住院肿瘤患者存在中、重度营养不良，71%患者没有得到营养支持，29%得到营养支持患者中59%营养支持不规范；我国三等甲级教学医院医务人员肿瘤营养知识及格率只有35%，优秀率仅12%；欧美发达国家肠内营养的使用比例为80~90%，我国相反，肠外营养却占80-90%。营养不良不仅导致患者治疗耐受力下降、治疗效果下降、生活质量下降、生存时间缩短、并发症增加，而且给患者家庭、单位、国家带来了巨大的社会经济负担。英国每年营养不良花费高达73亿英镑，约占全国总医疗费用10%。美国每年由于营养不良导致的住院时间延长单项花费高达180亿美元。营养支持显著提高肿瘤治疗效果，而且大量节省医疗费用。荷兰营养不良患者每人每年额外花费1万欧元，而营养支持单项可以为整个国家节省18.9%医疗费用。美国4千万住院患者研究发现，营养支持缩短了21%住院时间，节省了22%住院费用。在加拿大，营养治疗已经上升为国家重大战略，被列为疾病的一线治疗。国外报告EN费用（18美元/d）远远低于PN（102美元/d）。肿瘤营养疗法肿瘤营养疗法（cancernutritiontherapy，CNT）是计划、实施、评价营养干预，以治疗肿瘤及其并发症或身体状况，从而改善肿瘤患者预后的过程，包括营养诊断（筛查/评估）、营养干预、疗效评价（包括随访）三个阶段。其中营养干预的内容包括营养教育和人工营养（肠内营养、肠外营养）。营养疗法是在营养支持（nutritionsupport）的基础上发展起来的，当营养支持不仅仅是补充营养素不足，而是被赋予治疗营养不良、调节代谢、调理免疫等使命时，营养支持则升华为营养治疗。石汉平.中国肿瘤临床.2014;41(18):1141-5肿瘤营养疗法营养诊断营养筛查营养风险筛查营养不良风险筛查营养评估SGAPG-SGAMNA综合测定病史询问体格体能检查实验室检查器械检查营养干预营养教育人工营养肠内营养肠外营养口服管饲PPNTPN疗效评价多参数整体评价营养不良筛查一级诊断营养筛查二级诊断营养评估三级诊断综合测定•营养风险筛查•营养不良风险筛查•营养不良筛查•营养不良•营养不良严重程度•营养不良的原因•营养不良的类型•营养不良的后果所有患者筛查阳性患者及特殊人群如所有肿瘤患者评估阳性患者营养不良的三级诊断中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会营养诊断营养不良的三级诊断及其干预流程图所有患者一级诊断营养筛查无风险患者营养良好有风险患者营养不良阴性患者阳性患者营养干预综合治疗营养干预制定营养计划特殊人群如所有肿瘤患者重新筛查重新评估重新测定二级诊断营养评估三级诊断综合测定营养不良的四维度分析中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会营养干预营养干预营养教育人工营养肠内营养口服管饲肠外营养PPNTPNONSEEN目的CNT并非仅仅提供能量及营养素、治疗营养不良，其更加重要的目标在于调节代谢、控制肿瘤。基本要求是满足90%液体目标需求、≥70%（70%～90%）能量目标需求、100%蛋白质目标需求及100%微量营养素目标需求，即要求四达标；最高目标是调节异常代谢、改善免疫功能、控制疾病（如肿瘤）、提高生活质量、延长生存时间。抗肿瘤治疗肿瘤治疗无效时营养干预全程营养干预抗肿瘤治疗营养干预的时机路径抗肿瘤治疗泛指手术、化疗、放疗、免疫治疗等，人工营养指EN（含ONS及管饲）及PN，营养教育包括饮食指导、饮食调整与饮食咨询。当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3～5天时，应该选择上一阶梯。TPNPEN+PPNTEN（口服及管饲）饮食＋ONS饮食＋营养教育营养干预五阶梯疗法中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会1.限糖：控制能量供给2.高脂：生酮疗法3.缺失：蛋氨酸，胱氨酸等4.替换：同型半胱氨酸替换蛋氨酸，胍氨酸替换精氨酸等5.增补：活性代谢物（-KG等），维生素C，维生素B1，尼克酸等6.限炎：增加-3脂肪酸和植物性鞘脂等7.代谢调节治疗疗效评价营养干预的临床效果出现较慢，建议以4周为一个疗程。营养疗法是一种整体治疗，所以疗效评价也应该是整体的，包括如下10个方面：1.摄食情况2.实验室（生物化学）检查3.能耗水平（代谢率）4.人体学测量5.人体成分分析6.体能评价7.心理评价8.生活质量评价9.病灶（体积及代谢活性）评价10.生存时间不同参数对治疗发生反应的时间不一致，因此，不同参数复查的间隔时间也各不相同。根据时间长短分为3类：1.快速反应参数：如体重、实验室检查、摄食量、代谢率等，每周检测1-2次。2.中速反应参数：如人体学测量、人体成分分析、影像学检查、肿瘤病灶体积、器官代谢活性、生活质量、体能及心理变化，每4-12周复查一次。3.慢速反应参数：生存时间，每年评估一次。所有严重营养不良患者出院后均应该定期（至少每3个月一次）到医院营养门诊或接受电话营养随访。4030201005060708090100110120130140150无肿瘤患者肿瘤患者患者数量（%）REE（%）热量代谢率1.12±0.14（110%）n=295KnoxLS,etal.AnnSurg.1983;197(2):152-62.LieffersJR,etal.AmJClinNutr.2009;89(4):1173-9.肝脏骨骼肌脂肪组织距离死亡时间（天）每百天组织重量变化率（%）乳酸×2丙酮酸×2葡萄糖葡萄糖葡萄糖丙酮酸×2乳酸乳酸×2（糖异生途径，消耗6个ATP/葡萄糖）（糖酵解过程，净产生2个ATP/葡萄糖）（肝）（骨骼肌）葡萄糖丙酮酸×2乳酸×2（肿瘤）每次Cori循环净消耗4ATP。据研究估测，恶性肿瘤患者Cori循环额外消耗能量，每日约300kcalEdénE,etal.CancerRes.1984;44,1718–1724SalehAD,etal.CellCycle.2013;12(12):1955-63.肿瘤体积肿瘤体积葡萄糖Pasteur效应葡萄糖葡萄糖丙酮酸乳酸乳酸Cori循环胞浆线粒体丙酮酸乙酰辅酶AATP三羧酸循环缺氧有氧葡萄糖葡萄糖丙酮酸乳酸乳酸Cori循环胞浆线粒体丙酮酸乙酰辅酶AATP三羧酸循环有氧50-85%50-15%Warburg效应DCAVit.B1SutendraG,MichelakisED.Pyruvatedehydrogenasekinaseasanoveltherapeutictargetinoncology.FrontOncol.2013;3:38.CancerChemotherPharmacol(2014)73:585–594thiamine(维生素B1)，DCA(二氯乙酸盐)高剂量维生素B1（75RDA）抑制肿瘤生长作用类似于二氯乙酸盐（DCA），但硫胺素的IC50显著小于DCA，更具有安全性(neuroblastoma)(pancreatic)Crabtree效应葡萄糖葡萄糖丙酮酸胞浆线粒体丙酮酸乙酰辅酶AATP三羧酸循环有氧甘油三酯脂肪酸代谢综合征恶性肿瘤乳酸恶性肿瘤Villarreal-Garza,etal.ExpDiabetesRes.2012;2012:732027.miR451andAMPKMutualAntagonisminGliomaCellMigrationandProliferation:AMathematicalModel.PLoSOne.2011;6(12):e28293碳水化合物–100%麦芽糊精，不易引起血糖波动，适用于糖尿病及肿瘤病人Science.2015;350(6266):1391-6大剂量维生素C抑制特定突变（高糖酵解，GLUT1高表达）的肿瘤生长小鼠高剂量氧化型维生素C（DHA）腹腔注射4g/kg/d，显著抑制肿瘤生长转运载体乙酰CoA甘油三酯脂肪酸+甘油LPL毛细血管脂肪酸甘油丙酮酸乙酰乙酸,-羟丁酸和丙酮胰高血糖素胰岛素乙酰乙酸-羟丁酸丙酮酮体柠檬酸（肉碱）胞质线粒体柠檬酸乙酰CoA甘油三酯脂肪酸胰岛素TCA循环ATP（肝脏）脂类摄入脂肪PLoSONE2015;10(6):e0127407治疗前经过2个月治疗后ZuccoliG,etal.Metabolicmanagementofglioblastomamultiformeusingstandardtherapytogetherwitharestrictedketogenicdiet:CaseReport.NutrMetab.2010,22(7):33ChandiCharanMandalCC,etal.BiochemBiophysResCommun.2010;402(4):602–607YangT,FangS,ZhangHX,XuLX,ZhangZQ,YuanKT,XueCL,YuHL,ZhangS,LiYF,ShiHP,ZhangY.N-3PUFAshaveantiproliferativeandapoptoticeffectsonhumancolorectalcancerstem-likecellsinvitro.JNutrBiochem.2013;24(5):744-53.AttilioGiacosaA,etal.Fishoilandtreatmentofcancercachexia.GenesNutr.2008;3(1):25–28.脂肪乳剂可以更好地将亲脂性抗癌药带入肿瘤细胞内，增强其疗效，减轻其毒性。脂肪乳剂的解毒效果及其药物介质性可以由药物的分布常数（thepartitionconstants，logP，也即是药物的疏水性及亲脂性特征）来预测，药物的分布常数越大（即疏水性越强，亲脂性越强），脂肪乳剂的解毒效果越好。二者在一定程度上呈平行关系。中长链脂肪乳剂比长链更好。RuanW,etal.Amixed(long-andmedium-chain)triglyceridelipidemulsionextractslocalanestheticfromhumanseruminvitromoreeffectivelythanalong-chainemulsion.Anesthesiology.2012;116(2):334-9FrenchD,etal.Partitionconstantandvolumeofdistributionaspredictorsofclinicalefficacyoflipidrescuefortoxicologicalemergencies.ClinToxicol(Phila).2011;49(9):801-9减轻化疗毒副反应IntravenouslipidemulsionforintentionalChloroquinepoisoning（氯喹中毒）.HaesendonckR,etal.ClinToxicol(Phila).2012;50(3):223.Clinicalexperiencewithintravenouslipidemulsionfordrug-inducedcardiovascularcollapse（药物中毒导致的心血管虚脱).GeibAJ,etal.JMedToxicol.2012;8(1):10-4.Fattyacidsantagonizebupivacaine-inducedI(Na)blockade（拮抗布比卡因诱导的阻滞）MottramAR,etal.ClinToxicol(Phila).2011;49(8):729-33.Intravenouslip