弥散性肺间质疾病及肺间质纤维化的诊断和治疗

弥散性肺间质疾病及肺间质纤维化的诊断和治疗北京协和医院呼吸科许文兵间质性肺疾病的概念以肺泡壁为主要病变所引起的众多异质性疾病组成的疾病谱。临床症状、影像、肺功能等都具有某些相似之处，发病机制、病理特征也具有某些共性特点大部分原因不明，发病机制不清发病隐匿，呈慢性过程ILD的间质，并非仅指肺的间质本身而言，还要包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质间质性肺疾病的概念其病变部位不仅限于肺泡壁也可以涉及细支气管领域由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气障碍细支气管的炎症以及肺小血管的闭塞引起通气血流比例的失调和弥散能力的降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭间质性肺疾病的分类－病因明确ILD职业/环境相关的ILD无机粉尘（矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺有机粉尘/外源性性过敏性肺泡炎、空调-湿化器肺有害气体/烟雾（二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物、硬质合金熔炼烟雾氧化物、二异氰甲苯和热原树脂等）间质性肺疾病的分类－病因明确药物/治疗相关的ILD抗肿瘤药物（博莱霉素、丝裂霉素、氨甲碟呤）心血管药物（胺磺酮、肼苯达嗪等）抗生素及化疗药物相关的ILD口服避孕药违林药物（海洛因、阿片）非甾体类抗炎制剂口服降糖药物抗痉挛药（大仑丁、酰胺咪嗪）间质性肺疾病的分类－病因明确高浓度氧疗放射照射误服百草枯其它（青霉胺、秋水仙碱、金制剂、三环类抗抑郁药、美散痛、中药柴胡）间质性肺疾病的分类－病因明确肺感染相关的ILD–血行播散性肺结核，卡氏肺囊虫病，病毒性肺炎慢性心脏疾病相关的ILD–左心室功能不全–左至右异常分流ARDS恢复期癌性淋巴管炎慢性肾功能不全相关ILD移植物排斥反应相关的ILD间质性肺疾病的分类－病因未明确淋巴增殖性疾病相关的ILD–淋巴细胞间质性肺炎（LIP）淋巴瘤样肉芽肿遗传性疾病ILD家族性肺纤维化姐姐性硬化病神经纤维瘤Hermansky-pudiak综合征Nieman-Pick病间质性肺疾病的分类－病因明确结节病肺淋巴脉管平滑肌瘤病（IAM）胶原血管病相关的ILDRA、PSS、SLE、PM/DM、Siogren综合征、MCTD、AS（强直性性脊柱炎）肺血管炎相关性ILDWegener肉芽肿Churg-Strauss综合征微小多血管炎坏死性结节样肉芽肿病（NSG）间质性肺疾病的分类－病因未明确原发性肺疾病的ILD特发性间质性肺炎–特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎（IPF/UIP）–急性间质性肺炎（AIP）–非特异性间质性肺炎（INSIP）–脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎间质性肺病（DIP/RBILD）–闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）弥散性肺间质病-发病机制弥散性肺间质疾病确切的发病机制尚未完全阐明不同病种的肺间质纤维化改变都从肺泡炎开始，在发展和修复过程中导致肺纤维化的倾向有共同之处弥散性肺间质病-发病机制正常肺泡表面覆盖,散布各种免疫效应细胞:–肺泡巨噬细胞、间质内的单核细胞、淋巴细胞–炎症细胞，如中性粒细胞和嗜酸性细胞非吸烟健康人支气管肺泡灌洗液细胞总数:每毫升（0.2～0.5）×104个其中肺泡巨噬细胞占85％～90％，淋巴细胞占10％～15％，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞仅占1％以下弥散性肺间质病-发病机制间质性肺泡炎可按肺泡内炎性和免疫效应细胞的比例不同分为两种类型:巨噬细胞－淋巴细胞－中性粒细胞型，可称为中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞增多，巨噬细胞稍减少，但仍占多数弥散性肺间质病-发病机制属本型的病变有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺和组织细胞增多症X等。肺实质细胞受某种致病因素的直接作用，或通过炎性和免疫细胞系统的间接作用而发生急性肺泡炎。在特发性肺纤维化，活化的巨噬细胞释出中性粒细胞趋化因子，吸引中性粒细胞至下呼吸道弥散性肺间质病-发病机制同时还释放纤维结合蛋白，吸引成纤维细胞至肺泡壁的发炎部位，促使成纤维细胞增生；在结节病，活化T淋巴细胞分泌白细胞介素－Ⅱ，使淋巴细胞数量增加，释出单核细胞趋化因子，吸引和激活单核细胞，引起肉芽肿形成。胸部影像学检查-肺泡炎胸片表现早期：磨玻璃样阴影，常易忽略进一步发展，广泛散在斑点、结节状阴影，部分网状或网状结节状阴影严重者出现蜂窝肺近来高分辨和放大CT影像，对于早期的肺纤维化以及蜂窝肺的诊断很有价值呼吸功能检查-限制性通气功能障碍肺活量和肺总量减少，残气量随病情进展而减低第一秒用力肺活量之比值升高，流量容积曲线呈限制性描图，说明无气道阻塞间质纤维组织增生，弥散距离增加，弥散功能降低，肺顺应性差呼吸功能检查-中晚期通气/血流比例失调低氧血症，并引起通气代偿性增加所致的低碳酸血症多数学者证实间质性肺病在X线未出现异常之前，即有弥散功能降低和运动负荷时发生低氧血症肺功能检查对评价呼吸功能损害的性质和程度，以及治疗效果有帮助血液检查血沉增快、血清免疫球蛋白增高，与肺纤维化病变无密切关联对血清免疫负荷体的检查，如血清血管紧张素转化酶的检查对某些疾病诊断可提供参考支气管肺泡灌洗灌洗部位:右肺中叶或左肺舌叶收集下呼吸道及肺泡表面液层及内含效应细胞总数可达正常的2～3倍细胞类型的比例亦根据病种不同而异:结节病时T淋巴细胞增加特发性肺纤维化则中性粒细胞占多数液性成份变化：研究局部炎症发生机理及纤维化肺活检经纤支镜肺活检法摘取肺组织标本进行病理检查，可获取诊断不能确诊时，可作局部性开胸在直视下有选择地摘取较大的肺组织，对病理诊断更有帮助有淋巴结或其他脏器受累，亦可进行淋巴结活检，以验证肺活检的诊断或提供病因诊断【治疗】糖皮质激素治疗效果显著，常可恢复正常，因停药较易复发，故全疗程需在一年以上药物性肺纤维化引起弥散性间质性肺炎和肺纤维化药物日益增多，最常见的是细胞毒素药物。肺纤维化可因使用麦角新碱、肼肽嗪（hydrralazine）、胺碘酮、甲氨蝶呤、博来霉素等而引起。用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢性型。患者感气促或X线胸片肺间质性炎变，停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则呼吸困难。至今对发生肺纤维化的机理还不清楚药物性肺纤维化如博来霉素对肺脏上皮细胞和内皮细胞具有直接的细胞毒性，能引起Ⅱ型上皮细胞增生及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的肺泡炎肺泡巨噬细胞等炎症细胞可释放肿瘤坏死因子、血小板衍生长因子等细胞因子,均对肺纤维化的形成产生作用，最后导致广泛肺纤维化糖皮质激素治疗可有一定效果胶原性疾病所导致肺间质性疾病可累及肺的胶原性疾病：–类风湿性关节炎、进行性系统性硬皮症、系统性红斑性狼疮、结节性多动脉炎、Wegener坏死性肉芽肿等，产生肺间质纤维化和呼吸功能障碍等病理、病理生理和临床表现CTD中ILD发生率、严重度和死亡率*指5年内因呼吸衰竭死亡**国外无相应资料***均为DM患者发生率（%）严重度（%）死亡率（%）*n协和国外协和**协和国外SLE2773.2（9/277）3-1322.2（2/9）0少见SSc8149.4（40/81）60-10042.5（17/40）12.5（5/40）9-30DM/PM16415.5（18/116）5-1057.4（27/47）31.9***（15/47）30PSS11615.5（18/116）1011.1（2/18）11.1（2/18）少见MCTD6214.5（9/62）30-8522.2（2/9）0少见肺CTD的主要胸部X线表现nRASLEPSSPM/DMMCTDSSBSPNAS胸膜病变++++++肺浸润++++(吸入)+间质肺炎++++(DM)++++弥漫肺间质纤维化++++++++++囊性变局限性纤维化+(上叶,BO)+BOOP+结节/肉芽+/+/+(PM)/+支扩+++蜂窝肺++肺血管炎+++(PM)++肺栓塞+肺高压+++++合并肿瘤++(DM)62例MCTD患者ILD的临床特点MCTD伴ILDMCTD不伴ILD(n=9)(n=53)p年龄（岁）35±7(21-50)38±6(28-61)性别（男/女）0/97/46抗RNP抗体9/953/530.05雷诺现象8/949/530.05吞咽困难5/928/530.05关节痛（炎）9/951/530.05死亡率0/90/53特发性肺纤维化（IPF）指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎）和进行性肺间质纤维化为特征的肺病IPF这一概念自70年代以后在北美得到广泛接受，我国亦使用这一名称欧洲更常用的是隐原性致纤维化性肺泡炎（CFA），与IPF指的是同样的疾病特发性肺纤维化亦称隐源性纤维化肺泡炎或特发性间质性肺炎等。本病因未明，弥散性肺间质纤维化局限于肺部Hamman和Rich分别于1935年和1944年首先报道数例，均属急性型，进展急剧，在6周至半年内死亡，故又名Hamman-Rich综合征特发性肺纤维化本病多在40～50岁发病，男性稍多于女性，是遍及全世界的疾病，近10年来发病率及病死率皆升高，绝大多数为慢性型发病年龄越高，病程越长急性型罕见近年多数学者认为系自身免疫性疾病，可能与遗传因素有关特发性肺纤维化-临床表现隐袭性，进行性呼吸困难体力衰弱，可有盗汗、食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等,轻度干咳、偶有痰血体检：呼吸浅速，两肺底吸气期罗音似Velcro音50％患者有杵状指和紫绀晚期病例右心受累，显示肺心病症状和体征最后多死于呼吸、循环衰竭特发性肺纤维化-临床表现早期：呼吸困难症状，胸片可能基本正常；中后期：可出现两肺中下肺野弥散性网状或结节阴影，偶见胸膜腔积液、增厚或钙化肺功能：进行性限制性通气功能障碍和弥散量减少实验室检查：血乳酸脱氢酶增高；类风湿因子、抗核抗体和丙种球蛋白可增高IPF的临床特征隐袭性，进行性呼吸困难双肺底吸气相爆裂音胸片上双肺间质浸润影肺功能呈限制性通气功能障碍,气体交换（弥散）障碍这些特点构成IPF的临床诊断标准特发性肺纤维化-治疗老年病人，发绀、杵状指、低氧血症，胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。皮质激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂如小剂量硫唑嘌呤继发感染常是病情恶化、死亡的因素，故预防和及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节IPF的临床特征IPF起初是一个临床概念即使90年代，大多数IPF仍靠临床标准诊断英国97年发表的588例CFA病人研究表明：60%病人无组织学资料,28%病人接受了经支气管肺活检,仅12%患者行开胸肺活检在美国,调查表明开胸肺活检病例只占11%在我国，开胸肺活检的比例更少IPF的诊断步骤IPF:原因不明间质性肺疾病中最常见肺间质病诊断和鉴别诊断从病史和查体开始结合血清学抗体检查,胸片逐步深入排除职业或环境相关性肺病、药物所致间质性及结缔组织病相关性肺间质病组织病理学分型1975年，Liebow首次对IPF进行了组织形态学分类，共分为五个类型：寻常型（UIP）脱屑型（DIP）闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型（BIP）淋巴样型（LIP）巨细胞型（GIP）组织病理学分型此后发现LIP与免疫缺陷有关GIP是硬金属尘肺的表现BIP即现所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），也被称为隐原性机化性肺炎（COP）近十余年又提出:急性间质性肺炎（AIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)。间质性肺炎的病理组织学分类DADUIPDIPRB-ILDBOOPNISP病变分布弥漫性斑片状弥漫性斑片状斑片状弥漫性纤维化病变进程均匀不均匀均匀均匀均匀均匀纤维化病变密度疏松疏松疏松疏松疏松疏松蜂窝肺形成不一定显著不一定无无有时有随肺泡隔消失的纤维化无~明显有轻度（小叶周边）无~轻度无无固有结构改变不一定显著有不一定无无透明膜形成有无有无无无肺泡内AM聚集不一定有时有弥漫性有（斑片状）显著（泡沫状细胞灶）有时有肺泡壁炎症改变有少有有