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第七章质量标准研究与稳定性评价第一节质量标准研究一、质量标准的分类(一)法定标准1、国家标准：包括《中华人民共和国药典》和《中华人民共和国卫生部药品标准》。国家标准的要求：①具有国内的先进水平；②真正具有可控性。2、地方标准：省市自治区药品标准。新药经批准后，其质量标准为试行标准。批准为试生产的新药，其标准试行期为3年，其他新药的标准试行期为2年，试行期过后，就能转为部颁标准。(二)企业标准特点：•①内控标准，方法不够成熟，能达到某种质控作用。•②高于法定标准要求，项目比国家标准多，限度比国家标准高。二、质量标准的特性•1、权威性：•2、科学性：•3、进展性：•在新药审批条例中规定临床研究用药品标准，是为保证临床用药的质量稳定最起码的标准，临床试验至申请生产过程中均可不断补充完善，在发给批文号后，质量标准仍有2-3年试行期，在转为正式标准之前，仍允许补充完善。这是指标准专属性可加强，检验方法考查更加完善，内在质量评价更加严谨，限度制定更为合理，但处方原料、工艺绝不允许任何改动。三、质量标准制定前提•“安全、有效”是药品所以成立的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：1、处方固定在制定质量标准之前，必须要求处方固定，确实无误，毫无保留，才可以进行质量标准的研究和实验设计。2、原料(药材、饮片)稳定药材除药用部位、产地、采收加工和加工涉及质量优劣外，重要的是药材的真伪与地区习惯用药品种的鉴别与应用。3、制备工艺稳定四、质量标准内容•(一)药材质量标准内容1、名称名称：汉语拼音、药材拉丁学名。2、来源包括原植(动)物的科名、植(动)物的中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。3、性状：包括药材的形态、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征。4、鉴别(1)经验鉴别：(2)显微鉴别：(3)一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应、荧光反应等。(4)色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法。(5)光谱鉴别：目前使用较多的紫外光谱法和红外光谱法，少数使用核磁共振法和质谱法。5、检查：•杂质•水份•灰分•酸不溶性灰分•重金属•砷盐•农药残留量•有关的毒性成分•浸出物测定：•应按药典规定的方法进行检查。6、含量测定①测定指标的选择：•药材新药一至五类，均要求进行含量测定项目的研究。•有效成分清楚的可进行针对性定量；•大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂甙、总生物碱进行测定；•含挥发油成分的，可测定挥发油的含量；•对成分不清楚，而在目前状况难以阐明的，可测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。②测定方法选择：目前常用的有：•容量法•重量法•分光光度法•薄层层析－分光光度法•薄层扫描法•气相色谱法•高效液相色谱法•高效毛细管电泳③方法学考察：•提取、分离、纯化条件的选定：•测定条件的选定：检测波长、色谱条件等•线性关系：•稳定性试验：•精密度试验：•重现性试验：•回收率试验：•代表性样品的测定：临床三批、生产10批④含量限（幅）度的制定：根据传统鉴别经验，结合十批以上不同产地或来源样品的测定结果，确定含量的限度。7、功能主治：包括性味与归经、功能与主治等项目。8、用法、用量：一般不注明用法，均为水煎汤剂的用量，有特殊用法的，应加以说明。如用法、用量不同，应先写内服的用法、用量，后写外用的用法、用量，用分号分开。9、注意事项：包括各种禁忌、孕妇、儿童及其他疾患和体质的禁忌、饮食的禁忌等。10、炮制：按《中药炮制手册》进行炮制和阐述。11、贮藏：(二)制剂质量标准内容1、原料药（药材）的质量标准及起草说明•原料药（药材）在国家标准或省、市、自治区标准有收载者，应写明其基源、药用部位、主要产地及符合何种标准等。•省级标准还需附该药材的第2、10、11项资料、标准复印件或省级药品监督管理部门批准件（复印件）。•如在成药中进行含量测定的药味，应在原料药的质量标准中收载对应的含量测定方法和含量限度。•如无前述各级标准的，应提供第2、4、5、6、10～13、15、16、20项资料，随制剂同时申报。2、成品的质量标准及起草说明(1)名称、汉语拼音、拉丁名。(2)处方①成方制剂应列处方，保密品种不列处方，只列出处方中主要药味和简单的制法。②处方中各药名，应以国家标准为准，无国标有地标的，以地标为准。③处方各药按君臣佐使顺序写。④处方中药材未注明炮制要求的，均指干品，但剧毒药，必须加生字，如生草乌、生半夏等。炮制品在药材名后括号内加制法。⑤处方中药量一般固体制剂以1000片、袋计，液体制剂按1000ml计。(3)制法：按资料四的制备工艺进行简要描述。(4)性状：制剂的性状指成品的颜色、形状、形态、气味等。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后片芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状。(5)鉴别：①鉴别对象的选择：成药一般药味多，不可能逐一鉴别，应选择君药或臣药进行鉴别，对药味多，如20～30味，可分别选出君、臣、佐、使各类代表之一，设计鉴别试验。毒剧药必须进行鉴别和限量检查。贵重药：必须进行鉴别。②鉴别方法：显微鉴别：以原粉入药的药味可采用显微鉴别。一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应、荧光反应等。色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法，以薄层色谱鉴别使用较多。注意：要求有阴性和阳性对照(标准品或标准药材)。光谱法：包括紫外、红外、核磁共振、质谱等光谱方法。(6)检查：①质量参数类型：主要指专定的检查要求，如大黄中检查土大黄素，川乌、草乌检查乌头碱的限度等。②制剂剂型要求的类型：各种制剂都有要求，应按国家药典规定进行检查。③控制污染型：重金属、砷盐等。④浸出物测定：(7)含量测定①测定项目的选择：一般要求对君药中有效成分或指标性成分、某类有效部位进行含量测定；如因目前的研究基础或技术限制，君药不能进行含量测定，可选择臣药进行含量测定，但必须有详细的研究资料，说明理由；剧毒药材要有限量测定。②测定方法：根据测定成分的性质，采用容量法、重量法、分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法、高效液相色谱法等方法。③方法学考察：a、提取、纯化方法考察：b、检测波长的选择：c、测定条件选定：应考察制剂、药材、阴性对照的测定结果，药材和制剂所测成分的分离度要达到药典的要求，阴性应无干扰。d、标准品纯度考察：应进行进样量或点样量10μg以上进行考察，其纯度达到98％以上，附纯度考察图谱。e、标准曲线制作：应考察线性关系、是否通过原点、线性范围、相关系数等。f、稳定性试验：一般考察36小时。g、精密度试验：取同一样品，连续测定五次，相对标准偏差RSD％不得大于3％。h、重复性试验：同一批号样品，按样品测定方法操作，测定五份，相对标准偏差RSD％不得大于3％。i、加样回收试验：一般回收率要求在95～105％，操作复杂的特殊样品要求在90～110％。j、含量限幅度的制定：申报临床，必须根据原料来源不同的三批以上样品测定结果，确定含量范围；申报生产，必须累积十批以上样品的数据。k、药材含量与提取率考察：根据不同产地、不同来源药材的含量测定结果，确定药材中有效成分或指标性成分的含量范围；根据药材含量和成品含量，计算提取率，一般要求提取率在60％以上，对于提取、纯化工艺复杂的产品，要求提取率在50％以上。(8)申报资料的书写格式：①原料（药材）的质量标准及起草说明②成品的质量标准及起草说明成品的质量标准：【名称】【处方】【制法】【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】【功能与主治】【用法与用量】【注意】【规格】【贮藏】起草说明：第二节稳定性试验一、临床研究用药品的初步稳定性试验及文献资料•药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，新药在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料及文献资料。•待试样品在临床试验用包装条件下（在包装材料质地和结构上相当于上市药品的包装）放置，并记录室内温度和湿度，根据该制剂申报资料临床研究质量标准（草案）所列性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定等项要求进行。但需注意检测成分是否能说明该制剂的稳定性。如含大黄制剂，不能单测总蒽醌，应同时检测游离蒽醌或结合蒽醌才能确实反映其成分的变化。•于常温下进行考察，开始考察的时间应在样品制备后一个月内，以开始考察的结果为0月结果，以后每月考察一次，不得少于三个月。如预测药品远期稳定性，也可在37～40℃和相对湿度75％条件下保存，以开始考察的结果为0月结果，以后每月考察一次，连续三个月，如稳定，相当于样品保存二年内质量稳定。但稳定性试验结果，仍以常温下考察为准。•考察样品应在三批以上，各批样品应达中试以上规模，不得将同一批样品分成三份代表三批样品，每批样品均应留有足够在稳定性试验中各次考核所需的数量。•报送的初步稳定性试验资料应说明各项检测项目的试验方法。各次试验数据及原标准规定值均应列表写明，实验报告应写明实验者或负责人的姓名、单位，并附上有关的文献资料。•制剂初步稳定性试验报告格式见表7.1。表7.1制剂初步稳定性试验报告样品名称批号生产日期放置日期(实验日期)结果项目0月（）1月（）2月（）3月（）性状鉴别检查含量测定卫生学检查细菌霉菌致病菌活螨二、药品的稳定性试验和该药品使用期限的有关研究资料及文献资料•在申请生产时需报稳定性试验资料及文献资料。•药品在上市用包装条件下，根据生产用质量标准所列项目和方法的要求进行考察。同时应观察直接与药品接触的包装材料对药品稳定性的影响。•于常温下进行考察，一般可在初步稳定性考察后继续考察，即在初步稳定性考察三个月后，放置三个月再考察一次，然后每半年一次。•样品考察批数与报送的稳定性试验报告要求均与初步稳定性试验要求相同。•药品的稳定性试验在到达规定的考核时间后还可在正常室温下继续考核，每半年一次，不超过5年，为该药品在审定正式使用期限提出依据。•制剂稳定性考察试验格式见表7.2。表7.2制剂稳定性试验报告样品名称批号生产日期放置日期(实验日期)结果项目0月（）3月（）6月（）12月（）18月（）性状鉴别检查含量测定卫生学检查细菌霉菌致病菌活螨