外科应用布地奈德雾化液

雾化吸入激素在外科的应用随着技术的进步及对疾病认识的深入，外科手术方式及方法有了很大进展。使过去认为无法治疗的疾病能进行手术治疗，但随之而来的手术并发症尤其肺部并发症较过去增多。任何在取得最大疗效的同时减少肺部并发症是我们外科及呼吸内科共同面临的课题概要：引起术后肺部并发症的危险因素围手术期肺保护的策略雾化治疗在围手术期肺保护中的作用引起术后肺部并发症的危险因素-术后肺部并发症类型-患者相关的危险因素-手术相关的危险因素•肺不张•肺部感染•肺栓塞•肺水肿•呼吸衰竭甚至ARDS•支气管哮喘急性发作•COPD、哮喘加重围手术期肺部并发症的种类《当代麻醉学》•目前的研究大多仅包括会延长住院时间或导致疾病或死亡的并发症术后肺部并发症的危险因素危险因素患者相关的危险因素：吸烟、健康状况较差、COPD、哮喘、年龄、肥胖、长期卧床…手术相关的危险因素：手术部位、麻醉类型、手术持续时间、术后止痛不完善….SmetanaGW.NEnglJMed.1999;340(12):937-44.肥胖COPD•肺顺应性下降、•气道阻力增加•肺通气和换气功能减退•腹内脂肪多，膈肌抬高•低氧血症和高碳酸血症•气流阻塞性•气道高反应性老年吸烟长期卧床•心肺功能减退•肺膨胀不全•抵抗力低下•纤毛摆动功能紊乱•分泌物增加•吸烟者术后并发症的发生率是非吸烟者的2-6倍患者相关的危险因素吸烟•吸烟者与未吸烟者相比，肺部并发症相对危险为1.4-4.3•即使在无慢性肺疾病的患者中，吸烟也增加肺部并发症的危险3911051015202530354045吸烟者未吸烟者肺部并发症发生率(%)WarnerMA,DivertieMB,TinkerJH.Anesthesiology.1984;60(4):380-3.冠脉旁路手术患者吸烟•术前戒烟8周以上降低术后并发症的发生14.53305101520253035术前戒烟≥8周者仍吸烟者肺部并发症发生率(%)行冠脉旁路手术患者WarnerMA,etal.MayoClinProc.1989;64:609-16.COPD•COPD患者的术后肺部并发症发生危险明显升高18402468101214161820COPD无COPD肺部并发症发生率(%)KroenkeK,etal.Chest.1993;104:1445-51.胸/腹部大手术患者•COPD并非为任何胸外科手术的绝对禁忌，但患者术后肺部并发症发生危险增加2.7～4.7倍。手术离横膈越远，肺部并发症发生率越低。•对于症状和气流受限以及运动耐量等未得到有效改善的COPD患者应在术前给予积极的治疗•择期手术的患者如果COPD发生急性加重，应该延期手术•COPD的治疗方案与未进行手术的患者相同COPDSmetanaGW.NEnglJMed.1999;340(12):937-44.哮喘•早期研究显示哮喘患者术后并发症的总体发生率为24%,而无哮喘患者为14%术前患者应无喘息，FEV1,及PEF流量高于80％预计值或个人最佳值SmetanaGW.NEnglJMed.1999;340(12):937-44.WarnerDO,etal.Anesthesiology.1996;85:460-7.手术相关的危险因素术中麻醉剂机械通气高浓度氧体外循环手术类型手术持续时间术后止痛不完善呼吸机辅助不当胃管留置过久排痰不充分肺膨胀不良卧床手术胸腔内负压消失，生理无效腔和分流增加气管粘膜糜烂肺膨胀不全全身麻醉气管插管机械通气麻醉药高浓度氧减弱肺缺氧性肺血管收缩反应,可抑制呼吸功能呼吸屏障破坏麻醉时间3小时，术后肺部并发症明显增加《当代麻醉学》全麻术后医院感染构成比手术伤口32.21%肺部,40.6%皮肤与粘膜3.64%胃肠道,6.2%泌尿道,12.3%血液系,1.1%其他,3.9%《气管插管全麻术后医院感染危险因素研究》中华医院感染学杂志2002年第12卷第1期手术与麻醉对肺功能的影响0102030405060708090100术前4h8h12h1234567（天）%VCFVCFEV1上腹部术后VC,FVC,FEV1的变化率《上腹部手术对肺功能的影响》中华麻醉学杂志1994年2月第14卷第1期上腹部和胸部手术相关危险因素40175051015202530354045胸部(n=102)上腹部(n=201)下腹部(n=208)肺炎的发生率(%)GaribaldiRA,etal.AmJMed.1981;70:677-80.3316305101520253035上腹部(n=419)下腹部(n=200)其他部位(n=6687)围手术期肺保护的策略-术前肺功能的评估-围手术期肺保护的措施术前的临床评估•认真的病史询问（运动耐受不良、慢性咳嗽、咳痰或无法解释的呼吸困难）•体格检查（呼吸音降低、喘息、干罗音、呼气相延长…）•心肺功能测试、血气分析、胸片、CT、心电图功能项目高危水平通气呼吸频率25次/分FEV1%60%最大通气量55%气体交换PaO28.0kPa(60mmHg)PaCO26.0kPa(45mmHg)肺泡动脉氧压差26.6kPa(200mmHg)分流10%循环ECG心肌缺血征、心律紊乱Hb170g/L心肺储备登楼试验一次3层负荷后血气CO2潴留或PO2下降《当代麻醉学》术前肺功能评估高危病人的肺功能状态围手术期肺保护保护措施要从术前开始，贯穿于术中和术后目标:维护肺功能，让病人安度围手术期1、COPD患者:--控制COPD急性发作，在缓解期手术--祛痰、解痉、抗感染--对于肺心病者利尿、强心2、长期卧床：--鼓励咳痰、翻身叩背、体位引流积极治疗原发病1、戒烟:术前至少禁烟2周2、功能锻炼：深慢呼吸、吹气球3、廓清气道：-糖皮质激素（雾化三天）-祛痰药：沐舒坦（静推三天）-支气管扩张剂（雾化三天）做呼吸道准备1、尽量缩短手术和全身麻醉机械通气的时间2、避免吸入高浓度氧气：机械通气FiO260%COPD鼻导管吸氧3L/min3、合理应用有效抗生素4、维持液体出入量平衡5、适当镇痛减少不利因素治疗（1）•针对性应用抗感染药物–耐药革兰氏阳性球菌可选用糖肽类药物–革兰氏阴性菌可选用•半合成青霉素加酶抑制剂•三代头孢菌素加酶抑制剂•四代头孢菌素•碳青霉烯类•喹诺酮类•氨基糖苷类治疗（2）•尽量保持气道的通畅–选用支气管扩张剂、糖皮质激素及祛痰药物•糖皮质激素（普米克令舒）•祛痰药（沐舒坦）•β2受体激动剂（博利康尼）雾化吸入药物所使用的设备•动力要求•雾化液容量4－8ml.雾化泵或氧气动力.氧动的流量应6～8升/分,持续气流更佳.对对错糖皮质激素临床常用的吸入药物糖皮质激素•雾化吸入糖皮质激素的优势•既往选用的激素的缺点•普米克令舒的使用注意事项雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效使其成为治疗哮喘的理想选择直接进入支气管和肺部减少了全身药物的用量使用安全可靠雾化吸入糖皮质激素迅速发挥作用副作用小无需特殊吸入技巧德国百瑞吸入疗法糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体细胞因子介质渗漏２受体腺体分泌数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制(CHEST2006;130:1301–1311)FIGURE1.Effectof880µgofCorticosteroidsonairwaymucosalbloodflow(Qaw)in10subjectswithoutasthmaand10subjectswithasthmaovera90-minobservationperiod.DataaremeanvaluesSE.BSL=baseline;mcL=microliters.Re-printedbypermissionfromKumaretal.163035404550556065BSL306090NormalAsthmatic*P=.01vs.BSL**P=.01vs.BSLQaw(mcL-min-1mL-1)****ICS对气道粘膜血流量的影响既往的雾化药物及缺点地塞米松+庆大霉素+α-糜蛋白酶雾化吸入地塞米松采用醋酸脂混悬液磷酸钠注射液水溶性较大与气道粘膜组织结合较少气道内滞留时间也短很难有效*卞如濂《哮喘杂志》1999:5-1;49地塞米松是全身性激素，需在肝内转化，起效慢，而气道上皮细胞中含丰富的11β羟基类固醇脱氢酶，使地塞米松迅速失活.地塞米松水溶性高，脂溶性小,雾化吸入气道后在气道局部滞留时间短，肺组织摄取极少.地塞米松也可被超声波或加热破坏，结构发生改变，失去药理作用.地塞米松故局部吸入不起作用地塞米松1.雾化吸入庆大霉素气道上皮药物浓度过低，不能抗感染.2.细菌长期处于亚抑菌状态，产生耐药.3.刺激气道上皮炎症反应.庆大霉素庆大霉素1.α-糜蛋白酶没有雾化剂型.2.该药对视网膜毒性较强,雾化时容易接触眼睛造成损伤.3.该药遇血液迅速失活,不能用于咽部、肺部手术患者.4.有报道该药对肺组织有损伤.α-糜蛋白酶普米克®令舒®小档案•化学名：吸入用布地奈德混悬液•1990年首次在欧洲上市•1999年在中国上市，是目前唯一经SFDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素•安全性好，美国FDA批准的–为孕期B类用药–5岁以下儿童唯一可用的雾化吸入型糖皮质激素•全球BUD治疗时间10.141亿治疗日(到2007年6月30日)普米克®令舒®治疗AECOPD推荐方案•推荐方案：–推荐剂量：2mgbid~tid，雾化吸入–疗程10～14天，建议和支气管扩张剂同时使用–序贯疗法：静脉糖皮质激素短期治疗后，改用普米克令舒序贯治疗普米克®令舒®雾化吸入细胞粘附因子血管内皮细胞裂隙减少炎症区域血管减少收缩微血管局部炎症反应减少普米克令舒令舒®雾化吸入作用更全面，除了血管收缩作用外，还有抗水肿、抗炎作用炎症细胞滚动渗出减少普米克令舒局部抗炎强度是地塞米松的1000倍药物水溶性相对亲脂性GSC受体亲和力皮肤变(mg/ml)[logK’(0)]大鼠人肺白作用周身用氢化可的松2902.810.13强的松龙2002.410.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450布地奈德143.77.89.4980氟替卡松0.14.518181200*以地塞米松的强度为1*卞如濂呼吸药理学新论2004年五月版糖皮质激素特性比较布地奈德独特的酯化作用——能增强其在气道局部的抗炎强度Miller-Larssonetal,1997布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德复合物无活性糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理SongIH,ButtgereitF.Non-genomicglucocorticoideffectstoprovidethebasisfornewdrugdevelopments.MolCellEndocrinol.2006;246(1-2):142-6MendesES,PereiraA,DantalI,etal.Comparativebronchialvasonconstrictiveefficacyofinhalesglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93足量激素才能有效启动膜受体细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动膜受体以快速起效Powell,etal,1999Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较定位细胞浆细胞膜比例75%—90%10%—25%解离常数*19.5nM239nM*Scatchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/KD：亲和力激素细胞浆受体激素细胞膜受体全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算——雾化吸入布地奈德8mg/d与静脉应用泼尼松龙40mg/d疗效相当•一项随机对照研