恶性腹腔积液形成机制及其诊断和治疗

恶性腹腔积液形成机制及其诊断和治疗南医大二附院肿瘤科概述恶性腹腔积液的形成是一个复杂、多因素的过程，其形成机制目前尚不完全清楚。诊断、治疗手段多种多样，除腹腔穿刺引流外，靶向及生物免疫治疗在恶性腹腔积液治疗中起着越来越重要的作用。概述恶性腹腔积液是晚期肿瘤患者严重的并发症之一，从诊断腹腔积液之日起中位生存期为5．7个月。1年生存率10％。引起恶性腹腔积液的原发疾病以卵巢癌最常见，占30％～54％，其次为胃肠道肿瘤、还可由胰腺癌、肝癌、子宫癌等引起，腹腔外恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌和淋巴瘤等也可引起恶性腹腔积液。概述此外，有约20％患者的原发病灶不明。其形成机制目前尚不完全清楚，治疗手段多种多样，但总体疗效有限。随着对恶性腹腔积液病理生理机制的深入认识，近年提出一些新的诊疗对策。恶性腹腔积液形成机制受侵组织毛细血管通透性增加致组织液外渗、癌栓阻塞静脉及淋巴管致组织液回流障碍肿瘤所致低蛋白血症影响组织液回收导致腹腔积液的生成。恶性腹腔积液形成机制免疫调节剂渗透诱导因子基因的异常表达在恶性腹腔积液形成中起重要作用如白细胞介素(IL)一2、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)一仪以及血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)等恶性腹腔积液形成机制IL-2是一种T细胞源性淋巴因子，能引起T淋巴细胞增殖。其产生的淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)，溶解肿瘤细胞。体内给予LAK和高剂量IL-2能抑制肿瘤生长与转移；恶性腹腔积液形成机制同时在IL-2的级联刺激下产生IFN-γ与TNF恶性腹腔积液形成机制TNF通过自然杀伤细胞或刺激外周免疫系统发挥其直接的细胞毒作用。杀伤肿瘤细胞的免疫激活效应也可由链球菌所致抗体引起，该抗体也可使恶性腹腔积液减少。这些抗体激活细胞介导的免疫效应并对恶性细胞有着直接的细胞毒作用。恶性腹腔积液形成机制VEGF具有细胞趋化性，是恶性胸腹腔积液形成的关键介质。VEGF刺激毛细血管生成并对血管内皮细胞产生促有丝分裂和趋化作用。在增强血管通透性作用方面，VEGF所起的效应是组胺的50000倍。恶性腹腔积液形成机制大量研究证实肿瘤患者血清及胸腹腔积液中VEGF水平局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激癌细胞、间皮细胞分泌所致。腹腔积液VEGF升高，肿瘤细胞浸润活性增加，促进腹腔积液形成。恶性腹腔积液形成机制基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs）MMP不仅通过降解细胞外基质而且通过一些信号功能来促进肿瘤增长。MMP抑制凋亡，编码血管的发生，调节自然免疫，促进转移与肿瘤生长。恶性腹腔积液形成机制最终，间质与免疫防御反应降低，发生免疫逃逸，转移灶表型改变，化学耐药以及进一步肿瘤扩散。恶性腹腔积液形成机制其最基本的作用还包括提高血管通透性，导致液体滤过增加。因此MMP也在恶性腹腔积液的形成中起重要作用恶性腹腔积液形成机制显然，恶性腹腔积液的形成是一个复杂的、多因素的过程。恶性腹腔积液的诊断主诉腹胀B超CT大多数为血性腹水腹水中找到癌细胞检测腹水中恶性细胞的产物二、恶性腹腔积液的诊断1.端粒酶各类恶性肿瘤中几乎都有端粒酶的异常高表达，而正常组织和体细胞均不能检出端粒酶活性其敏感性60％～90％，明显高于常规细胞学检查(40％～65％)。特异性接近90％。二、恶性腹腔积液的诊断2VEGFNascimento等，通过酶联免疫吸附(ELISA)法测定32例恶性及31例良性腹腔积液VEGF，发现恶性腹腔积液中VEGF水平明显高于良性。统计数据表明此法可用于筛检、区分良恶性腹腔积液。二、恶性腹腔积液的诊断3糖类抗原糖类抗原(cA)是肿瘤表面的抗原，其在消化道肿瘤标志物中较有代表意义的有cAl99、cAl25、CA50、CA242、cA724等。此类肿瘤标记物特异性不高，一般不单独用于肿瘤诊断，多与其他标记物和辅助检查联合应用。二、恶性腹腔积液的诊断4钙黏附素钙黏附素(Cad)主要参与介导特定器官组织细胞间黏附。其表达减少为肿瘤细胞脱离原发灶的重要原因。二、恶性腹腔积液的诊断5酪氨酸激酶受体EphB4EphB4是跨膜酪氨酸激酶受体大家族中的一员。在正常卵巢上皮几乎无表达，但在86％的卵巢癌中表达，其表达与疾病分型和腹腔积液的出现有重要关系。EphB4过表达预示着低生存率。二、恶性腹腔积液的诊断6免疫组化在腹腔积液中发现肿瘤细胞仍然是恶性积液诊断的金标准。但肿瘤可以不将大量的恶性细胞释放入腹腔积液，普遍认为足以用于细胞学诊断的腹腔积液(500m1)敏感性仅40％～60％。免疫组化染色联合细胞学检查可提高诊断的敏感性旧1。二、恶性腹腔积液的诊断7.腹腔镜对于女性患者，腹腔镜检查用于评估腹腔不明原因的腹腔积液，可选择性地活检标本，明确原发灶的诊断，是较有价值的诊断手段。但对男性患者意义不大。三、恶性腹腔积液的治疗3．1常规治疗3．1．1利尿剂：对恶性腹腔积液有效率仅约43％。通常首选安体舒通或可联用速尿。3．1．2腹腔穿刺置管引流术：腹腔内一次性置入PICC导管，可行多次放液，引流过程中如有不适可随时调节速度或关闭引流系统，还可动态观察腹腔积液控制情况。选择合适时机应用抗癌药物，既安全又方便。三、恶性腹腔积液的治疗3．1．3腹腔静脉分流术：包括LeVeen或Denver分流，可避免反复腹腔穿刺放液引起大量蛋白丢失，适用于反复放液仍不能控制症状及低蛋白血症患者。3．1．4腹腔内化疗：腹腔内化疗比全身给药浓度2．5～8倍，可延长药物与肿瘤直接接触时问，并不增加不良反应。常用腹腔内化疗的药物包括顺铂、卡铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素、噻替派、氨甲蝶呤等，三、恶性腹腔积液的治疗但哪种药物对哪种肿瘤引起的积液最为有效以及最适给药剂量、给药间隔均缺乏大样本、随机对照研究。腹腔内化疗可发生药物直接毒性作用引起的发热、腹痛，长期应用可引起肠黏连。三、恶性腹腔积液的治疗3．1．5腹腔内放射性同位素治疗：32P组织穿透力强(8mm)，且半衰期长(14d)，临床多被采用。剂量为740MBq，多用于广泛腹膜种植或腹腔积液细胞学阳性但无肉眼肿瘤者。最严重的不良反应为肠坏死。四、恶性腹腔积液的治疗进展3．2．1抗VEGF靶向治疗：特异阻断VEGF的生物学作用，均可抑制腹腔积液形成或增长。积液中凋亡细胞数增加，VEGF显著减少。证明针对VEGF为靶点的治疗可能是治疗恶性腹腔积液的有效途径，尚需进一步临床证明。四、恶性腹腔积液的治疗进展3．2．2MMP抑制剂：第1代MMP抑制剂巴马司他(batimastat)600～1050mg／m2治疗23例恶性腹腔积液，16例治疗后4周内不需穿刺放液，5例生存达16周，腹腔积液未增长，7例6周内死亡者腹腔积液未增多。第2代MMP抑制剂马立马司他(marimastat)生物利用度有所升高，但缺乏相应临床数据。四、恶性腹腔积液的治疗进展上述结果提示抑制MMP活性对治疗恶性腹腔积液确有一定疗效，值得进一步研究。四、恶性腹腔积液的治疗进展3．2．3免疫治疗：①沙培林(0K．432)：溶血链球菌冻干制剂，为一种非特异性免疫增强剂，是一种经热处理的Su株链球菌制剂。可诱导细胞因子的产生，而杀伤肿瘤细胞及减少腹腔积液产生¨此外还具有直接抗肿瘤作用，能抑制肿瘤细胞DNA、RNA合成，诱导肿瘤细胞凋亡。四、恶性腹腔积液的治疗进展②IFN-α：腹腔注射可提高腹腔内自然杀伤细胞活性。但对恶性腹腔积液的疗效不甚明确。常见不良反应：有发热、腹痛等，无明显骨髓抑制作用。四、恶性腹腔积液的治疗进展③TNF：是一种有效的恶性腹腔积液姑息治疗方法。但机制尚不清楚，患者反应可能与自然杀伤细胞活性及可溶性TNF受体有关。国内使用剂量多为每次1．5×107IU，每周2～3次腹腔注射。不良反应包括发热、腹痛等。四、恶性腹腔积液的治疗进展④removab(catu-maxomab)：鼠杂合性单克隆抗体，有两处不同的抗原结合点：一支臂识别并结合T细胞，另一支与多种上皮癌症中过度表达的上皮细胞黏附分子(EpCAM)结合。对肿瘤细胞生成强烈的免疫反应。四、恶性腹腔积液的治疗进展不良反应包括发热、恶心、呕吐，大多可逆。单抗有望成为卵巢癌腹腔积液患者治疗选择之一。结语目前，临床采用的治疗恶性腹腔积液方法颇多，但缺乏大样本、随机、对照研究，总体疗效有限，各有优缺点。基础及临床研究表明VEGF、MMP抑制剂等靶向及生物免疫治疗在恶性腹腔积液治疗中起着越来越重要的作用。结语烟曲霉醇(TNP一470)、血管内皮抑制素(恩度)等血管生成抑制剂可能给恶性腹腔积液患者带来更多福音。血管生成抑制剂联合化疗药物治疗肿瘤成为目前研究热点之一。联合治疗如腹腔穿刺放液+腹腔内化疗及免疫治疗可提高疗效，改善生活质量，且有望延长患者生存期。