慢性感染脑膜炎的病因诊断

慢性感染脑膜炎的病因诊断湖北脑血管病医院主任医师武汉大学医学院特聘教授李志新通常将持续4周或4周以上的脑膜炎称为慢性脑膜炎。引起慢性脑膜炎的病因、临床特征与急性脑膜炎有所不同，临床诊断治疗相对困难。慢性脑膜炎可以发生于免疫功能缺陷的人群如AIDS、肿瘤、化疗或长期使用肾上腺皮质激素的病人。也可以发生在具有正常免疫功能的人群。一般将慢性脑膜炎的病因分成感染性和非感染性二类，朱利平等(1997)对华山医院1986年至1996年间诊断为慢性脑膜炎的病例进行分析，感染性病因占总数的98.6％，非感染性占1.4％。其中结脑占61.4%，其他包括真菌性脑膜炎(隐脑，念珠菌性脑膜炎)、慢性化脓性脑膜炎、脑囊虫病脑膜炎等。肿瘤性脑膜炎占1.4％。泰国曼谷调查显示，隐球菌脑膜炎占54％，而结核性占37％。隐球菌脑膜炎中的HIV阳性者占79％，结核性HⅣ阳性者仅占7％。尽管引起慢性脑膜炎的病因很多，但是常见的病原体是结核、新型隐球菌、梅毒螺旋体、组织胞浆菌等，本文对近年来报道的慢性感染性脑膜炎的病因诊断进行了简要归纳、总结。1细菌性脑膜炎(BacterialMeningitis)1．1化脓性脑膜炎(PurulentMeningitis)化脓性脑膜炎多为急性病程，可因治疗不彻底而转变为慢性脑膜炎，或存在乳突炎、鼻窦炎、颅骨骨髓炎、脑脓肿、硬膜下积脓等基础。由于激素、免疫抑制剂和广谱抗菌药物的使用，颅内手术和相关装置应用的增多，静脉吸毒、HⅣ感染的增加，化脓性脑膜炎的病原体和临床特点有所改变。常见的脑膜炎双球菌等很少转为慢性，病原体可为金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、哈夫尼亚菌、李斯忒菌等。一般病情偏重，发热、头痛和脑膜刺激征可以持续数月之久。CT或MRI无特异性改变。慢性细菌性脑膜炎的脑脊液早期呈化脓性改变，经过不规则治疗后，细胞数有所下降，多在500x106／L以下，仍然以多形核细胞为主，或以淋巴细胞为主。脑脊液细菌培养等病原学检查阳性率为75％一80％，治疗后常转阴性，因此有必要反复进行脑脊液的细菌培养和药敏试验以指导治疗。1．2结核性脑膜炎(TuberculousMeningitis)结核性脑膜炎是引起慢性脑膜炎的主要病因之一。卡介苗接种失败、HIV流行等导致近年来有增多的趋势。早期临床表现特异性差，易误诊为病毒性脑膜炎、化脓性脑膜炎等。1周内诊断率仅10％。脑膜刺激征相对明显。慢性脑膜炎的脑积水常见。约50％--75％的病人脑脊液压力增高，细胞数增多，一般不超过500x106／L，以淋巴细胞为主，蛋白含量中度增高。糖和氯化物含量降低比其他性质的脑膜炎明显。脑脊液抗酸杆菌涂片阳性率10％--14％，培养阳性率约20％。PCR测定结核分支杆菌DNA的评价仍有争议。ELISA法测定脑脊液中A-60抗原的IgG和IgM，阳性率在90％以上，可以作为辅助诊断方法，但是结核菌未能使机体产生足够抗体、免疫力低下者易出现假阴性。脑脊液生化检查,如腺苷酸脱氨酶(ADA)，其敏感性为73％--109％，合并HIV感染时出现假阳性。其他如溶菌酶等检查可供参考。CT或MRI的脑底池狭窄、闭塞以及脑膜强化被认为是结脑的特征性改变。脑外发现结核对诊断结脑有很大参考价值。必要时诊断性抗痨治疗。1．3布氏杆菌性病(Brucellosis)在流行地区，与牛等密切接触、饮用未消毒的污染牛奶或吸入空气中污染的悬浮颗粒而感染布氏杆菌。由于缺乏对本病的认识，可能仍然有很多的病人被误诊。神经系统布氏杆菌病约占5％，脑膜炎不足2％。含利福平的抗痨治疗，可使病情暂时缓解而长期误诊为结脑，表现为难治性慢性脑膜炎。脑脊液培养需要4周之久，阳性率30％。血清凝集试验、ELISA法测定脑脊液特异性抗体具有较高的特异性和敏感性，成为诊断的主要手段。多汗、肌肉疼痛、多发性关节痛和流行病学史对诊断有帮助。2真菌性脑膜炎(FungalMeningitia)2.1隐球菌性脑膜炎(CryptococcalMeningitis)常见于免疫力缺陷的人群，养鸽者感染率高。吸入污染物后感染，隐球菌经过血液播散后引起慢性脑膜炎。隐袭起病，缓慢进展。2／3合并肺部或皮肤、眼眶等感染。可以发热或无热，脑膜刺激征明显而持续。脑脊液常清亮，有大量隐球菌时粘稠，类似结脑改变。蛋白常2g／L。脑脊液直接涂片染色，连续多次阳性率达53％－56％，离心后沉淀物涂片染色阳性率85％以上，可用于早期诊断。脑脊液涂片阴性时，在葡萄糖琼脂上培养2—5天(最长10天)，阳性率90％以上。或将病人脑脊液接种到小白鼠腹腔、尾静脉或颅内，2—8周后在死亡的小白鼠体内发现大量隐球菌而诊断本病。乳胶凝集试验测定隐球菌荚膜多糖抗原，阳性率优于墨汁染色，但有一定的假阳性和假阴性。ABC—ElISA法、双夹心EIISA法、放射免疫法测定抗原的特异性和敏感性均很高，PCR法也可供参考。Sugiura曾报道一例缺乏荚膜的新型隐球菌脑膜炎，由于缺乏荚膜而易被巨嗜细胞吞噬，反复脑脊液培养和常规抗原检查阴性，最后通过使用小白鼠接种、间接免疫荧光的方法得到确诊.2．2白色念珠菌病(Candidiasis)本病罕见。经皮肤、粘膜、．呼吸道或肠道感染，通过血行扩散、各种穿刺或脑部手术的直接植入而感染脑膜和脑。常见于重症衰竭、恶病质、长期应用抗生素或免疫抑制剂的病人，往往为全身感染或重症病人的最后结局。由于脑脊液检查一般只查隐球菌，可长期被误诊为化脓性脑膜炎和结核性脑膜炎。由于大量长期应用多种广谱抗生素进一步导致菌群失调，促进了本病的发展。脑脊液常规和生化检查与新型隐球菌性脑膜炎相似，约半数病人的脑脊液沉渣中可查到白色念珠菌。存在口腔、消化道及阴道自然屏障破坏时，除常规作脑脊液检查外，应做念珠菌培养，以提高本病的诊断率。2．3组织胞浆菌病(Histoplasmosis)组织胞浆菌广泛存在于鸡、鸽等鸟类粪便中，经过呼吸道吸入，血液播散到脑和脑膜，多见于健康人。5％-10％发生于免疫功能缺陷者。组织胞浆菌性脑膜炎多为全身性组织胞浆菌病的一种伴发病。40％以上中枢神经系统感染的病人出现发热、肝脾淋巴结肿大、粘膜病变等全身性感染症状。25％表现为慢性脑膜炎。常迁延数月或数年才确诊。由于没有敏感性特别高的检查方法，常需要多种检查联合使用。脑脊液改变类似其他真菌感染。脑脊液培养阳性率为27％--65％，所需脑脊液量大(10m1)，培养时间长达4周。免疫扩散试验、补体结合试验等用于测定血和脑脊液中的真菌蛋白抗原H和M，阳性率在70％左右”5l。骨髓片的检查(吴氏六胺银染色法)阳性率较高，可供诊断参考。2．4毛霉菌病(Mucormycosis)毛霉菌常见于果类、淀粉类物质、土壤和腐败植物中，健康人的鼻咽部和粪便中常可培养出此菌。霉菌常从病人面部、鼻腔、副鼻窦和眼眶周围组织的化脓性病灶直接扩散或经局部血管入侵脑膜和脑部而致病多见于糖尿病病人,病前常有应用大量抗生素或激素史。脑脊液外观清亮或微混，压力和蛋白增高，糖和氯化物正常，以淋巴或中性粒细胞为主的白细胞升高。鼻窦X片或CT、MRI检查可见除额寅外的多个副鼻突粘膜呈结节状增厚，窦壁骨质呈点状破坏。病变区活检和分泌物中找到毛霉菌而确诊。2.5其他曲霉菌病(Aspergillmis)临床少见，脑脊液表现类似其他真菌。沙氏培养期很快培养阳性而确诊。3.寄生虫性慢性脑膜炎3.1囊虫病(Cysticercosis)脑囊虫病发展为慢性脑膜炎需要数月到数年的时间。表现为持续性颅内高压。少有发热和颈部抵抗。脑脊液细胞数增高,少有超过l000x106／L，蛋白升高，糖降低，脑脊液嗜酸细胞增高3％时，对诊断囊虫病具有较高的参考价值。通过血清学和脑脊液囊虫抗体阳性帮助诊断，常用方法是间接血凝法(PHl)、ELISA法。多数MRI平扫和增强可见脑内囊虫病灶，脑膜可增强，少数表现为交通性脑积水。3.2弓形虫病(Toxoplasmosis)国内弓行虫性脑膜脑炎占获得性弓行虫病的10．7%一11．4%。艾滋病人的弓行虫脑炎高达30％，常为艾滋病最早临床表现。脑弓形虫病的病人常有接触家畜、特别是接触生肉的病史，如养猫、动物饲养员，屠宰场工人或肉类加工工人等。亚急性起病，但是颈强直和发热并不多见。脑弓形体病可以出现头痛、脑膜刺激征阳性，脑脊液淋巴细胞增多误诊为结脑。但是脑脊液细胞数多在100—300x106／L，糖和氯化物多正常。脑脊液细胞学检查发现弓形虫滋养体、或将病人脑脊液动物接种找到原虫等而确诊，但阳性率低。可使用双夹心酶联免疫吸附试验(DS-IgM-ELISA)等辅助检查，阳性率为90％。影像学表现为脑内多发块状病灶、脑积水、基底节钙化等,与结脑不同。4螺旋体脑膜炎4．1神经梅毒(Neurosyphilis)10％早期梅毒发展成为神经梅毒。脑膜的感染常发生在原发性感染2月至2年后。可以出现葡萄膜炎、视网膜炎等，瞳孔异常有助于诊断。脑脊液淋巴细胞升高，蛋白升高，糖正常或降低。脑脊液病原体分离困难。VDRL检查是本病的特异性检查，但是敏感性低。常用VDRL和FTA-AB(荧光密螺旋体抗体吸附试验)等方法确诊。4．2莱姆病(LymeDisease)病人来自林区或草原，有蜱叮咬的病史，早期莱姆病的特征是无菌性脑膜炎，单侧或双侧的面瘫，神经系统损害还有神经根神经炎等。可以表现为慢性脑膜炎。脑脊液淋巴细胞升高，蛋白升高，糖正常或降低。脑脊液分离培养出病原体的阳性率低，不作为常规检查。通过免疫学方法法检测脑脊液中的特异性抗体，按照美国和德国的指南，对于临床考虑莱姆病的病人，应当采用两步诊断法，第一步是ELISA，第二步为免疫印迹法(Immunoblot)，通过使用重组抗(RecombinantAntigens)p100、p58、p41i、Vise、ospC、DbpA可以提高免疫印迹法的敏感性。脑脊液的PCR法敏感性低，对诊断意义小。5病毒性脑膜炎5．1淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(IymphocyticChoriomeningitis)人群中5％感染过淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒即沙粒病毒，感染源为鼠类如田鼠、家鼠和豚鼠。可以通过母婴传染。正常人感染后无症状或轻微发热、头痛、恶心、呕吐，可以有无菌性脑膜炎。免疫缺陷者病情严重。可以表现慢性脑膜炎，临床特点和脑脊液改变与其他病毒性感染相似。妊娠早期母亲感染后引起胎儿发育异常。美国CDC2005年报道4例接受同一供体器官肝、肺、肾移植的病人，术后3周出现发热、皮疹、腹泻、低血钠、血小板减少、缺氧和肾衰等，3例死亡，通过尸检明确诊断，供体家中有带病毒的家鼠。感谢各位同仁的光临!谢谢!