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急性缺血性卒中溶栓治疗出血性转化的管理2出血性转化（hemorrhageictransformation,HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未发现而复查证实的脑梗死区内出血出血性脑梗死（hemorrhageicinfarction,HI）1951年，由Fisher提出提要溶栓后出血转化的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险溶栓后出血转化的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险出血性转化的分类一．形态分类：•渗出性出血（毛细血管型，多灶，瘀点）•血肿形成（小动脉型，单个，团块）•症状性颅内出血（sICH)•无症状性颅内出血(aSICH)二.症状分类NINDS标准分类1出血性转化头颅CT见到的急性梗塞灶内的(与急性神经症状和体征相符的血管分布区)点状或边界模糊的不同的低密度/高密度病灶2脑内血肿一个典型的同质的、边界清楚的高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。ECASS试验中出血转化的分级LarrueV,etal.Stroke,2001,32:438-441分型出血形态占位效应HII型梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血无HIⅡ型在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血无PHI型不超过梗塞面积的30％的团块样出血轻度PHⅡ型超过面积的30％，较浓密的团块样出血显著HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究显示:仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关•闭塞血管再通：栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出。•再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及其水肿，压迫梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血。•侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。溶栓后出性血转化的机制溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险rt-PA治疗组出现颅内出血高于安慰剂组（最初36h）TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.504030201000%6%2%3%症状性颅内出血无症状性颅内出血安慰剂(n=147)rt-PA®(n=144)发生率(%)NINDS研究第一部分rt-PA治疗组死亡率与安慰剂相似HackeW,KasteM,FieschiC,etal.Randomiseddouble-blindplacebo-controlledtrialofthrombolytictherapywithintravenousalteplaseinacuteischaemicstroke(ECASSII).SecondEuropean-AustralasianAcuteStrokeStudyInvestigators.Lancet1998;352:1245-51.症状性ICH(s-ICH)致死ICH无症状性ICHICH总计J-ACTNINDS试验(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%)rt-PAplacebo(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(10.6%)(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%)J-ACT：治疗36小时内颅内出血发生率MinematsuKetal.Presentedat5thWorldStrokeCongressJ-ACT：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中日本临床试验静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月的死亡率都呈降低趋势（溶栓治疗后90d）研究项目时间窗（小时）症状性脑出血（sICH）死亡率（3个月）独立生活率（3个月）NINDS310.9%17%47.2SITS-MOST37.3%11.3%54.8%ECASSI624.9%22.3%41.6%ECASSⅡ68.5%10%40.3%ATLANTIS3–56.9%17.3%34%ECASSⅢ3–4.52.4%7.7%52.4%2008年的ECASSⅢ,sICH已经降到2.4%rt-PA治疗后HT比例与安慰剂相似TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.24.3%19.6%12.2%15.2%安慰剂(n=386）rt-PA(n=407)发生率(%)梗死区域边缘较小的点状淤血50403020100梗死区域较大的点状淤血,但无症状Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.荟萃分析显示:愈早溶栓,预后愈好(NINDS,ECASSI+II,ATLANTIS)TimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.060120180240300360LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297rt-PA溶栓的时间,剂量和出血率相关•时间3-6h6h6-8h•出血率10%25%53%使用剂量0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险较低。随剂量增加，出血率增加rt-PA治疗组出现偏高颅内出血的原因TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.出现症状性颅内出血者基线时病情较重出血者NIHSS评分偏高（20分），而整体研究人群平均为14分出血者CT扫描中9%出现脑水肿，而整体研究人群仅为4%ECASSⅢOddsofFavorableOutcome(mRS0–1)at90DaysSubgroupOddsRatio95%CIAge65years1.611.05–2.48Age≥65Years1.150.80–1.64BaselineNIHSS0–91.280.84–1.96BaselineNIHSS10–191.160.73–1.84BaselineNIHSS≥202.320.61–8.90Alteplasewaseffectiveinvarioussubgroups,includingpatientsolderandyoungerthan65years(P=.230),andwasindependentoftheseverityofstrokeatbaseline(P=.631).rt-PA溶栓治疗不增加总体死亡率,预后良好率高于安慰剂组所有的溶栓治疗都会增加出血的风险;rt-PA的出血风险低于尿激酶、链激酶3小时时间窗Placebor-tPADelta症状性颅内出血1.1%5.8%+4.7%mRS0,1NINDS(3h)ECASSⅢ(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%溶栓增加出血风险的可能因素基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违背了NINDS协议血糖升高或糖尿病病史强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处--2008年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南其他造成溶栓后出血的因素•对比剂对局部血管内皮的毒性作用•反复脑血管造影促成血管内成分外渗22rt-PA溶栓治疗后HT的危险因素临床因素生化标记物影像学改变溶栓剂(剂量、用药途径、时间窗、不同的溶栓剂)血糖升高CT上早期缺血改变卒中严重度红细胞增多基线CT上大面积梗塞、水肿、占位效应年龄基质金属蛋白酶升高腔梗的存在糖尿病史钙结合蛋白升高PWI上血流灌注少血压高早期纤维蛋白原降解凝血病血脑屏障破坏心衰史MRI上有微出血或白质疏松溶栓后发生HT的时间•溶栓后颅内出血多发生在最初的4小时内•溶栓36h后，发生HT的可能极低(ECASSⅢ显示sICH大多发生在12～36h）•自发性出血转化发生率约为5％2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南--美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会病例病因性别年龄序号组别27G0男6040G5女7443G5男4854G0男7181G4男5695G0男8096G6男72预后有/无血肿及从发病到(mRs)发现血肿时间死亡时间6用药后24h第3天(48h)5用药后24h4用药后24h6用药后24h第2天(24h)2用药后24h6用药后24h第2天(24h)5用药后24hrt-PA治疗后发生颅内出血的时间一览表Paul.Trouillas,Stroke1998,29:2529溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险HT的处理（2010年指南）aICH的预后与无HT相比无差异，目前尚缺乏对其处理的研究证据；缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。•推荐：1.aICH者暂时无特殊治疗建议（D级证据，Ⅳ级推荐）。2.sICH按脑出血处理。先停用抗血栓药（C级证据，I级荐）,可以使用凝血因子和血小板输注（D级证据，IV级推荐）。3.发生出HT又有血栓高危的患者，建议病情稳定后7～10d开始抗栓治疗。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153各国指南对溶栓血压的规定2007年美国AHA/ASA缺血性卒中早期治疗指南对血压急剧升高者应积极治疗,目标为24小时内血压降低15%,一般认为,当收缩压220mmHg或平均血压120mmHg时,应给予降压治疗对适合rtPA溶栓且存在高血压的患者,治疗前应使血压控制在≤185mmHg/110mmHg,并在溶栓后至少24小时内将血压平稳控制在180mmHg/105mmHg水平以下。由于卒中后溶栓时间窗很短,很多存在持续高血压(高于建议水平)的患者不宜进行静脉r-tPA溶栓;2009年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南更新溶栓前将血压控制于185/110mmHg(Ⅳ类证据，优良临床实践)。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010溶栓前血压应控制在收缩压180mmHg,或舒张压100mmHg（C级证据，I级推荐）降压药物：首选静脉给药-拉贝洛尔或艾司洛尔(betablockers)-尼卡地平(calciumchannelblocker)-依那普利(ACEinhibitor)-非诺多泮(dopamineagonist)最好避免硝普钠能同时增加ICP，降低MAP,严重降低CPP溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险卒中早期溶栓治疗的成功来源rT-PA时间规范A.溶栓药物选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑