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第五章镇痛药和镇咳祛痰药2314合成镇痛药镇咳药祛痰药吗啡及其衍生物第五章镇痛药和镇咳祛痰药学习目标1．掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶的结构特点、理化性质、作用用途、不良反应、用药注意事项和贮存保管;2.熟悉枸橼酸芬太尼、喷他佐辛、盐酸美沙酮、布托啡诺及盐酸右美沙芬的结构特点、理化性质、作用用途、不良反应、用药注意事项和贮存保管;3．了解镇痛药、镇咳祛痰药的分类；了解磷酸苯丙哌林、盐酸氨溴索及盐酸溴己新的结构特点和作用用途。4．学会应用该类药物的理化性质解决药物的调剂、贮存保及临床使用等实际问题。疼痛•剧烈疼痛–使病人感觉痛苦•危及生命–血压降低，–呼吸衰竭，–甚至导致休克•疼痛是伤害性刺激作用于机体引起的一种复杂的生理心理现象，许多疾病的常见症状。疼痛•急性的疼痛是一种“好痛”，是机体的一套报警系统，起着促进机体免受进一步伤害的作用。•慢性的疼痛是一种“坏痛”，起着消耗和破坏性的作用。[定义]镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。临床用于锐痛-----严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛。镇痛药镇痛作用特点:（1）对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。（2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；（锐痛＞钝痛）（3）镇痛同时伴有镇静作用；（4）又称麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品。（5）按结构和来源可分为吗啡及其衍生物、合成镇痛药和内源性阿片样镇痛物质。第一节吗啡及其衍生物吗啡从罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物阿片中提取得到，具有悠久的药用历史。一、吗啡•阿片(opium)，为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物，是最早应用的镇痛止咳药。阿片中至少含有25种以上的生物碱（如罂粟碱、可待因、蒂巴因等），其中吗啡(morphine)的含量占10%~20%。盐酸吗啡•化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物5H1315163H2OHCl..OHOHON141211109876432117代表药物：★ABCDE﹡﹡﹡﹡﹡OOHOHNCH3（1）A环为苯环，3位上连有一酚羟基；（2）A、B和C环构成部分氢化的菲环。（3）D环为直立于环平面的哌啶环，N上连有一甲基；（4）C和D环构成部分氢化的异喹啉环（5）E环氢化呋喃环，由连接A环与C环的氧桥而构成。BEDA3C6结构特点吗啡共有5个手性碳原子：C5、C6、C9、C13、C14，仅左旋体有药效。理化性质•1、性状:MorphineHydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。2、酸碱性•Morphine为两性化合物:•酚羟基(酸性)•叔胺基(碱性)•药用盐酸盐5H131516OHOHON1412111098764321酚羟基叔胺基3、还原性:–结构中含有酚羟基，在光照下能被空气氧化，生成毒性较大的伪吗啡（又称双吗啡）和N-氧化吗啡。+OOOHOHONOHOHONHOOHONOHOHON伪吗啡N-氧化吗啡因此在配制吗啡注射液时应注意采取措施防氧化①调节pH3.0～5.0；②加入抗氧剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠；③充入惰性气体；④加乙二胺四乙酸二钠（EDTA）试剂做金属离子螯合剂，与金属离子形成配合物，减少其影响；⑤应避光密闭保存。4、脱水重排：Morphine在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡HOONONHOOHOHOHONHCl/H3PO4阿扑吗啡邻醌化合物（红色）5.吗啡被铁氰化钾氧化C17H19NO3＋K3[Fe(CN)6]C34H36N2O6＋K4[Fe(CN)6]K4[Fe(CN)6]＋FeCl3Fe4[Fe(CN)6]3＋KCl可被铁氰化钾氧化生成伪吗啡，再与三氯化铁试液反应生成亚铁氰化铁而呈蓝色。可待因无此反应。6、颜色鉴别反应①与中性FeCl3试液反应→蓝色②与甲醛-硫酸试液反应→紫堇色(Marquis反应)③与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→棕绿色(Frohde反应)•镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。应用1、一般反应：嗜睡、眩晕等2、耐受性和成瘾性：停药出现烦躁、易怒、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹痛、虚脱等戒断症状，引发患者的强迫觅药行为3、急性中毒：主要表现有昏迷、针尖样瞳孔、呼吸高度抑制、血压剧降、休克，呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。不良反应二、吗啡的半合成衍生物吗啡毒副作用较多，连续使用可产生成瘾性和依赖性，一旦停药即可出现戒断症状。所以对吗啡进行结构改造或简化，获得无成瘾性、无呼吸抑制等副作用，且比吗啡更好的药物成了研究开发的新目标。吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，是中枢性催吐药。临床上常用其盐酸盐。盐酸阿扑吗啡ApomorphineHydrochlorideNHOOH1.Morphine在酸性中加热，脱水重排生成阿扑吗啡，有邻二酚羟基结构，可被氧化为邻醌型化合物显红色。HOONONHOOHOHOHONHCl/H3PO4阿扑吗啡邻醌化合物（红色）2.鉴别方法阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。•多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂，主要用于食毒物而不宜洗胃患者的催吐。作用用途对吗啡进行了结构改造，还可得到许多新的药物，它们的作用特点各异。如下：OOHNCH3OCH3可待因OOHOHNCH3吗啡33位酚羟基醚化OOOHNCH3H3C酚羟基乙醚化OOHOHNCH3吗啡3海洛因ONCH3OOCH3CH3OOOOHOHNCH336吗啡两个羟基乙酰化乙基吗啡OOHOHNCH2CHCH2烯丙吗啡OOHOHNCH317吗啡17位氮上为烯丙基OOHOHNCH317吗啡17位氮上为烯丙基OHONOHO6位羟基酮基化纳洛酮合成镇痛药按化学结构类型可分为：哌啶类、苯吗喃类、氨基酮类、吗啡烃类等吗啡全合成代用品苯基哌啶类氨基酮类苯吗喃类吗啡烃类第二节合成镇痛药一.哌啶类化合物哌替啶的结构简单，仅具有吗啡的A环和E环。盐酸哌替啶(度冷丁)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐NOO.HCl★AE理化性质•1.游离体熔点与碳酸钠溶液作用，析出游离碱油状物，干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.30～31℃2.稳定性具有酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易。在pH=4时最稳定，短时间煮沸不致破坏。NOO.HCl酯键3.特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。NCH3C6H5COOC2H5+OHNO2O2NNO2NCH3C6H5COOC2H5OHNO2O2NNO2黄色沉淀4.本品与甲醛-硫酸试液反应呈橙红色临床用途镇痛作用约为吗啡的1／10，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。常用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小）成瘾性低，产生较慢，渐已取代吗啡用于麻醉前给药，并可与氯丙嗪、异丙嗪等合用进行人工冬眠。不良反应眩晕、口干、恶心及心悸等；久用成瘾；大剂量明显抑制呼吸枸橼酸芬太尼1.能与三硝基苯酚试液作用，析出沉淀，熔点为173～176℃2.能与甲醛-硫酸试液反应，显橙红色。EA作用用途本品为强效镇痛药，镇痛作用是吗啡的80～100倍。适用于外科手术前后的镇痛、诱导麻醉和癌症晚期的镇痛等。二、苯吗喃类•吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物，C、D环不是镇痛活性所必需的•苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性•结构简单，容易合成苯吗喃母核喷他佐辛(Pentazocine)又名：镇痛新(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇NHOCH3CH3CH3CH3﹡﹡﹡理化性质1.结构中有三个手性碳，具有旋光性，临床上用其消旋体。2.结构中存在酚羟基，其稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色。3.其盐酸溶液与高锰酸钾溶液反应，紫色立即褪去。临床用途•苯吗喃类三环化合物•第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药•主要用于镇痛,为吗啡的1/3，为哌替啶的三倍，临床上适用于各种剧烈疼痛，如创伤、烧伤、术后疼痛等，也适用于各种慢性钝痛。•优点是副作用小，成瘾性小。三、氨基酮类该类药物只保留吗啡结构中的A苯环以及碱性氮原子（无哌啶环），其余四环均断开，形成开链结构。如：美沙酮盐酸美沙酮﹡又名盐酸美散痛。理化性质1.药用外消旋体(左旋体活性右旋体)。2.羰基位阻大,不与羰基试剂发生缩合反应。3.叔胺可与生物碱沉淀试剂反应。作用用途1.镇痛作用与吗啡相当，特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。2.阿片类药物撤药后发生的急性戒断症状是一种“自限性障碍”，如无严重身体并发症，大部分急性戒断症状经14～21天的时间可达到不同程度的缓解。采用美沙酮替代递减可使患者痛苦较小和比较安全地度过急性戒断期。所以可用于对吗啡、海洛因成瘾的脱毒治疗。不良反应虽然耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。但长期应用也能成瘾。本品的毒性较大，有效剂量与中毒量较接近，安全性小。呼吸功能不全者禁用。四、吗啡烃类吗啡烃是吗啡分子去除D环后的衍生物。如布托啡诺，镇痛作用是吗啡的5倍，布托啡诺对减轻中度至重度疼痛，作用安全而有效，并有较低依赖性和滥用倾向，是成瘾性小的镇痛药。布托啡诺ButorphanolHONHOH咳嗽和咯痰是呼吸系统疾病的主要症状，二者往往同时存在，互为因果。临床上常将祛痰和镇咳类药物配合应用，以发挥协同作用提高疗效。镇咳祛痰药是延髓咳嗽中枢受到刺激引起的一种神经反射过程。是为消除呼吸道分泌物和气道内异物（痰液）的一种突然爆发性的呼气动作。咳嗽：为呼吸系统疾病最常见的症状第三节镇咳药长期、频繁、剧烈咳嗽属病理现象气胸、肋骨骨折、尿失禁、咯血、伤口裂开、腹直肌撕裂、纵隔积气…轻度咳嗽有利于排痰，但剧烈而频繁的咳嗽可影响患者休息和睡眠，甚至引发并发症。咳嗽的危害按其作用部位分为两类：①中枢性镇咳药。可待因、福尔可定、右美沙芬、喷托维林等。②外周性镇咳药。苯佐那酯、苯丙哌林等。镇咳药是一类作用于咳嗽中枢和外周，抑制咳嗽反射的药物。磷酸可待因又名甲基吗啡。稳定性：无游离酚羟基，较吗啡稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。一、中枢性镇咳药H3CONCH3OOH.H3PO4.121H2OOOHNCH3OCH3可待因OOHOHNCH3吗啡3酚羟基醚化（1）.碱性•水溶液加入氨试液使成碱性，不产生沉淀；•加入氢氧化钠溶液，可析出白色沉淀，熔点为154～158℃可待因碱性大于氨试液，小于氢氧化钠（2）结构中没有游离酚羟基直接加三氯化铁试液不显色；但若加入浓硫酸与三氯化铁试液共热，则因醚键断裂产生酚而显蓝色。H3CONCH3OOH.H3PO4.121H2O（3）具有吗啡烷类生物碱结构•与甲醛-硫酸试液反应(Marquis反应)显红紫色•与亚硒酸-硫酸试液作用显绿色，渐变为蓝色。——特征性强，用于鉴别。3Ag+＋3H2PO4-→Ag3PO4↓＋2H3PO4•（4）磷酸盐鉴别反应3Ag+＋3H2PO4-→Ag3PO4＋2H3PO43Ag+＋3H2PO4-→Ag3PO4＋2H3PO4黄色沉淀磷酸可待因为弱阿片受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，主要用作中枢性镇咳药。用于各种原因引起的剧烈干咳、刺激性咳嗽。作用用途用药注意痰多粘稠的患者慎用。支气管哮喘性咳嗽，换气量差的肺气肿等阻塞性肺部疾病患者禁用。对本品过敏的患者禁用。妊娠及哺乳期妇女慎用。小儿过量可发生惊厥，以纳洛酮对抗。右美沙芬：常用于复方感冒药中，如“白加黑”、“泰诺”、“百服宁”等，起中枢镇咳作用。主要用于上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。长期服用无耐受性和成瘾性。氢溴酸右美沙芬DextromethorphanHydrobromideONCH3H3C.HBrONH3PO4CH3.磷酸苯丙哌林Benprop