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染色体病的诊断与遗传咨询中山大学中山医学院医学遗传教研室陈争染色体病的遗传咨询染色体异常的起源染色体病的再发风险染色体病的诊断和预防染色体异常的起源一、新突变能诱发产生突变的因素：1.物理因素：电离辐射，紫外线，高、低温2.化学因素：废气，工业原料和反应剂，食品佐剂，农药，药物3.生物因素：病毒，真菌、细菌毒素4.遗传因素：脆性位点5.时间因素：孕龄致癌、致畸、致突变三者之间的异同致癌：指那些可以导致肿瘤发生的有害物质，通常有化学、生物、物理各种因素致畸：指那些可以引起发育过程中胚胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的各种因素致突变：指可以引起DNA碱基的种类和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的物质和各种因素二、父母遗传1、双亲之一为数目异常患者或数目异常嵌合体患者2、双亲之一为染色体异常携带者染色体异常携带者携有染色体易位、倒位或插入的个体，在没有遗传物质缺少或增加时，其表型往往正常，但他（她）们在减数分裂形成配子过程中会出现问题，产生不正常的配子，导致不孕、流产、死胎或生育染色体异常后代染色体病的发病(再发)风险1、夫妇核型正常：风险为0.2%〜0.5%，如果已生育一胎染色体病患儿，那么一般再发风险约为1%，但与孕妇的生育年龄有关母亲年龄与21三体综合症发生率的关系母亲年龄（岁）21三体发生率20-251:180025-291:150030-341:80035-391:25040-441:10045-1:502、夫妇之一为罗式易位携带者携带者性别不同，再发风险不同罗式易位的遗传效应易位型21三体综合征再发风险核型患者父亲母亲D/21正常携带者10—15携带者正常521/22正常携带者10—15携带者正常521/21正常携带者100携带者正常100易位型正常正常等于发病率再发风险（%）3、夫妇之一为倒位携带者理论上倒位携带者可产生四种配子，其中一种为正常，一种携有倒位染色体，另二种有染色体重复和缺失。后二种配子受精后将生育染色体病患者正常情况下同源染色体配对、交换和分离臂间倒位倒位环倒位环与交换臂间倒位后在减数分裂时形成的倒位环12345678910126543789105445336672819107812910臂间倒位携带者产生的配子与正常配子结合后的合子类型配子类型合子类型1234567891012345678910正常123456789101234567891012654378910倒位携带者12654378910123456789101,2片段重复12345621123456217,8,9,10缺失123456789101,2片段缺失10987345678910109873456789107,8,9,10重复4、夫妇之一为相互易位携带者理论上，相互易位携带者可产生18种类型的配子，其中一种为正常，一种为平衡易位型，其余为不平衡配子。不平衡配子受精后都有可能生育异常后代相互易位相互易位染色体与正常同源染色体配对图解相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型分离类型配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对角相邻1相邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6但实际上，平衡易位携带者生育染色体病的风险远较理论值低。平衡易位携带者生育异常后代的风险与易位类型、易位片段长度及携带者性别有关对角相邻1相邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-65、夫妇之一为两条染色体之间插入携带者如果插入片段较小，将根据自由组合产生4种类型配子，其中正常和插入携带者各一种，部分缺失或部分重复各一种1212345染色体插入致5p部份缺失家系产前诊断正位插入5del(5)11dirins(11)母亲5del(5)11dirins(11)511父亲5del(5)11患儿表型正常正常dirins(11)5p重复6、夫妇之一为患者：染色体患者一般不能生育。少数异常类型，如47,XXX；和47,XX,+21患者有生育的报道，这些类型患者生育后代为相同染色体病的风险为50%染色体病的诊断和预防1、遗传病的普查2、诊断患者和携带者3、遗传咨询4、产前筛查：母血AFP,uE3βHCG或孕早期PAPP-A5、产前诊断：绒毛、羊水、脐血染色体分析常用染色体病诊断方法1、G显带染色体核型分析2、高分辩染色体分析3、其它带型分析4、FISH5、染色体涂染6、CGHFISHFISHFISHChromosomePaintingChromosomePaintingChromosomePaintingCGHCGH染色体检查指征(一)有明显的生长、发育异常和/或多发畸形原因不明智力发育不全男性不育，女性原发闭经或不孕有习惯性流产史的夫妇染色体检查指征(二)两性外生殖器畸形血液系统肿瘤辅助诊断及追踪疗效接触各种致畸物质需估计危害程度染色体异常患者的双亲及直系亲属染色体病的产前诊断产前诊断取材方法◆绒毛吸取术取材时间:孕7～9周◆羊膜穿刺术取材时间:孕16～18周◆脐带穿刺术取材时间:孕18～21周◆孕妇外周血提取胎儿DNA常用染色体病产前诊断方法1、G显带染色体核型分析2、FISH3、高分辩染色体分析4、染色体涂染5、CGH6、STR及单倍型分析染色体病的产前诊断指征：(1)35岁以上高龄孕妇(2)生育过染色体异常患儿的孕妇(3)夫妇一方为染色体平衡易位携带者(4)脆性X染色体携带者孕妇(5)有反复自发性流产史，畸胎史或死产史的孕妇(6)临床情况提示有胎儿畸形可能者STR多态分析确定染色体缺失范围家系及染色体检查结果:父亲:表型正常,G显带核型46,XY母亲:表型正常,G显带核型46,XX,dirins(11;5)(q23;p13p15)患者:智力低下,G显带核型46,XY,del(5)(p13p15)mar46,XX,del(5)(p13p15)mar连锁分析方案先挑选位于5p11;5p12;5p13;5p14;5p15区域的STR各2-3对,看缺失区域和非缺失区域是否有区别，大致确定缺失区域。如果缺失区域和非缺失区域能区别,也能大致确定缺失区域，就继续挑选缺失区域范围内的引物，尽量缩小范围，精确定位缺失区。D5S1981D5S2004D5S416D5S4185p15.335p15.325p15.315p15.25p15.15p14.35p14.25p14.15p13.35p13.25p13.15p12.D5S406D5S464D5S635D5S1390D5S676D5S1953D5S580D5S1957D5S2095D5S630D5S2061D5S108D5S1993D5S1986D5S674D5S426D5S6635p12-5p15.33区域分析Marker位置连锁分析及产前诊断结果:患者的5p缺失范围单倍型分析及产前诊断结果MarkerD5S1981D5S406D5S464D5S635D5S1390D5S676D5S1953D5S580D5S1957D5S2095D5S630D5S2004D5S416D5S2096D5S2113D5S2061D5S2854D5S819D5S108D5S1993D5S1986D5S674D5S426D5S663D5S418染色体定位5p15.335p15.325p15.325p15.325p15.315p15.315p15.315p15.315p15.315p15.315p15.315p15.25p15.15p15.15p14.15p13.35p13.35p13.35p13.35p13.35p13.35p13.35p13.25p13.25p13.1序列位置1207414-12081775047043-50473675889787-58899836365580-63659386475405-64758217492488-74929017711252-77115918193533-81938418549820-85501729434790-94351519613963-961436810553156-1055346016772995-1677336017500115-1750039326821889-2682223230012190-3001255030154763-3015508030919212-3091956331361133-3136131931740910-3174132131766182-3176651833626711-3362714034798553-3479892534835205-3483552940051524-40051931缺失范围:30012550-7492488=22,520,062bp1223D5S1981D5S464D5S635D5S1390D5S676D5S1953D5S580D5S1957D5S2095D5S630D5S2004D5S416D5S2096D5S2113D5S2061D5S819D5S2854D5S108D5S1993D5S1986D5S674D5S426D5S663D5S