自身免疫性肝病诊断与治疗

主讲人信息自身免疫性肝病与病毒感染、酒精、药物、遗传等因素所致肝病不同，是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗，包括：定义：.自身免疫性肝炎（AIH）.原发性胆汁性胆管炎（PBC）.原发性硬化性胆管炎（PSC）.重叠综合征.IgG4相关性肝胆疾病一、自身免疫性肝炎概念：自身免疫性肝炎是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性、免疫抑制剂治疗应答，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润和玫瑰花样结节变为主的界面性肝炎。一、自身免疫性肝炎女性多见（70%），发病高峰14-60岁；慢性迁延性病程；类似病毒性肝炎症状（乏力、纳差、厌油）；早期可仅表现为关节痛和皮疹；PE：皮肤巩膜黄染（80%），肝掌、蜘蛛痣，肝大，后期门脉高压体征有时伴SLE、SS或UC肝酶：ALT、AST升高明显高γ球蛋白血症，IgG升高明显自身抗体：I型：ANA和/或抗SMA阳性;II型：抗LKM-1阳性，ANA、抗SMA阴性;III型：抗SLA阳性，ANA、抗SMA、抗LKM-1阴性淋巴细胞性碎屑样坏死门管区周围肝炎肝硬化形成临床表现实验室检查病理表现临床特点一、自身免疫性肝炎诊断无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史。12血ANA阳性，抗SMA阳性或抗LKM-1阳性，滴度1：80以上3血清Y-球蛋白或IgG水平升高1.5倍以上4血转氨酶升高病理上存在碎屑样坏死伴或不伴小叶型肝炎5病理上存在碎屑样坏死伴或不伴小叶型肝炎5无胆系病变、肉芽肿、铜沉积症等其他表现6PBC、PSC嗜肝病毒感染和药物性肝炎SLE鉴别诊断治疗AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生化缓解即血清转氨酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。研究表明，肝组织学完全缓解者（Ishak组织学活动指数HAI＜3）较之未获得组织学完全缓解者（HAI≥4）肝纤维化逆转率较高（60%vs32%，P0.004），长期生存期也显著延长。因此，肝组织学缓解可能是治疗的重要目标。活动性AIH患者非活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。应长期密切随访（如每隔3～6月随访一次）。治疗指征1.中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平3ULN、IgG＜1.5ULN），急性（ALT和/或AST超过正常上限10倍）甚至重症（伴出凝血异常INR＞1.5）应及时启动免疫抑制治疗。2.对于轻微炎症活动（血清转氨酶水平3＜ULN、IgG1.5＜ULN）的老年（65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察。3.从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。（桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症AIH，需及时启动免疫抑制治疗。轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂反指征者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。其他替代药物应答不完全的处理泼尼松（龙）单药治疗泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗初始剂量一般选择40～60mg/d，并于4周内逐渐减量至15～20mg/d。1.大剂量甲泼尼龙（40～60mg/d）静脉输注，病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗（30～40mg/d），适当放缓减量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。2.泼尼松龙（5～10mg/d）+大剂量硫唑嘌呤（最高达2mg/kg/d）。3.泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态。一般优先推荐联合治疗方案泼尼松（龙）初始剂量为30～40mg/d，并于4周内逐渐减量至10～15mg/d；硫唑嘌呤以50mg/d的剂量维持治疗。。治疗方案布地奈德（Budesonide）不推荐用于传统激素无应答的病例。不宜在肝硬化患者中应用。其他二线治疗方案：吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等疗程、停药指征和复发免疫抑制疗程：一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。停药的指征：除完全生化应答外，包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现。复发可定义为血清转氨酶水平大于3倍正常值上限，伴血清IgG和/或γ-球蛋白水平不同程度的升高。复发：是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者在停药1年后59%的患者需要重新治疗，2年后为73%，3年后高达81%。停药后复发用药：初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（50～75mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予小剂量泼尼松（≤10mg/d）或吗替麦考酚酯联合长期维持治疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。肝移植术失代偿期肝硬化并发症符合肝移植标准的肝细胞癌终末期肝病/急性肝功能衰竭疾病活动情况：--AST正常值5-10倍以上--Y球蛋白正常值2倍且持续增高--急性病程--肝硬化迅速进展病理：--桥接坏死、纤维隔形成、再生结节预后二、原发性胆汁性胆管炎（PBC)PBC主要见于女性，约占90%，病因为体液免疫和细胞免疫异常，AMA高滴度为此病特点，病理特点为慢性进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎，但临床和病理学符合PBC的患者有5%-10%AMA阴性。二、原发性胆汁性胆管炎（PBC)可有乏力、皮肤瘙痒、门静脉高压、骨质疏松、黄疸、脂溶性维生素缺乏等。可伴有其他自身免疫病，如SS、系统性硬化、自身免疫性甲状腺炎。对于所有胆汁淤积患者均应行肝胆系B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的患者，一般不需进行胆管成像来排除原发性硬化性胆管炎（PSC)。多以IgM升高为主。合并其他自身免疫病较易出现IgG升高。肝源性血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高是PBC最常见的生化异常。高胆红素血症多见于PBC晚期。AMA多呈阳性，AMA-M2对PBC诊断的特异性可高达95%。组织学上分4期：Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏；Ⅱ期为门静脉周围炎伴胆管增生；Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成；Ⅳ期为肝硬化期。二、原发性胆汁性胆管炎（PBC)诊断：血清AMA阳性，血清胆汁淤积，肝脏组织病理提示或支持PBC。一般符合2条标准高度提示PBC诊断，符合3条可明确诊断。3条标准如患者有难以解释的碱性磷酸酶升高（B超提示胆管正常），需警惕PBC，进行AMA检查及ANA、SMA等抗体和免疫球蛋白的检查，必要时行肝活检，如AMA阴性，需行胆管成像排除原发性硬化性胆管炎。对于AMA阳性而碱性磷酸酶正常的患者应定期监测。排除其他二、原发性胆汁性胆管炎（PBC)鉴别诊断AIH：可AMA阳性，ALT、AST升高、IgG升高，病理肝细胞损害为主。可重叠。肝结节病：PBC的ACEI可升高。PSC：临床、病理有时均很难鉴别，PSC男性多见，AMA阴性，常伴IBD，胆管串珠样改变。二、原发性胆汁性胆管炎（PBC)全面改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓患者需要进行肝移植的时间，并有可能延长患者寿命。治疗：UDCA促进肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管降低细胞内疏水胆酸的水平免疫调节三、原发性硬化性胆管炎（PSC)PSC是一种以胆管进行性炎症、增生和纤维化为特征的慢性胆汁淤积性肝病,最终进展到胆汁性肝硬化,大约有10%~30%的患者将发展为胆管癌。本病多见于青年男性,男女比例为2:1,大多数患者伴随有炎症性肠病。发病机制目前尚无定论,可能与免疫机制失调、基因易感性和胆管上皮细胞功能紊乱有关。ERCP及MRCP是诊断PSC的金标准。概念三、原发性硬化性胆管炎（PSC)血清生化免疫指标临床症状肝内、外胆道的多个局灶性狭窄和扩张。弥漫性的胆管狭窄,间隔着正常胆管的扩张,形成典型的串珠状表现。部分PSC患者早期的血生化指标正常,部分患者出现碱性磷酸酶显著升高,高出正常值上限3~10倍。随着病情发展,由于胆总管结石和明显的狭窄导致胆红素的间断升高。早期由于肝合成功能未受损,白蛋白、胆碱酯酶和凝血功能都正常。60%~93%可检测到核旁型抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)。还可以检测到其他抗体:ANA,抗心磷脂抗体,SMA,抗甲状腺过氧化物酶,风湿因子。影像学特点腹痛、黄疸、瘙痒、乏力、发热、疲乏等，部分患者无症状。可伴有炎症性肠病的症状。除了炎症性肠病，20%PSC患者至少合并1种以上肠外自身免疫病，如胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺疾病和银屑病。三、原发性硬化性胆管炎（PSC)病理学特点临床特点胆管周围“洋葱皮样”改变,表现为纤维组织围绕小胆管呈同心圆样排列。胆管炎的反复发作和缓慢发展的肝内胆汁淤积。患者早期多无明显的临床症状,最后出现终末期肝病的所有症状。三、原发性硬化性胆管炎（PSC)症状和体征ALP升高自身抗体胆管造影主要诊断依据：三、原发性硬化性胆管炎（PSC)注意问题：本病并发症多，临床表现差别极大，诊断时应注意以并发症为首发症状的患者；有5%患者胆管造影正常而具有PSC的组织学变化，即所谓的小胆管PSC；“洋葱皮”样纤维化虽是PSC典型表现，但阳性率不到10%；确诊PBC不易，排除PSC需慎重。三、原发性硬化性胆管炎（PSC)药物治疗：UDCA、免疫抑制剂；内镜治疗：是缓解主要胆管狭窄所致黄疸和感染的有效方法。肝移植。四、重叠综合征（AIH-PBC)AIH-PBC重叠综合征兼有AIH和PBC的特点:1)AIH的特点:血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、C-球蛋白升高、C-谷胺酰氨基转移酶(GGT)升高、免疫球蛋白IgG升高、高滴度的抗核抗体(ANA)和(或)抗平滑肌抗体(SMA)以及组织学上肝细胞损伤;2)PBC的特点:如胆汁淤积的生化改变、免疫球蛋白IgM升高、抗线粒体抗体M2型(AMA-M2)阳性,病理组织学表现为胆管的损伤等。概念四、重叠综合征（AIH-PBC)AIH-PBC重叠综合征通常分为2型：一种类型为患者具有AIH的组织学特征,但血清学上却具有典型PBC表现,如AMA-阳性的AIH.临床过程及对治疗的应答与1型AIH较为相似;另一种则为患者组织学特征为PBC但是血清学AMA却为阴性,而抗核抗体和(或)平滑肌抗体阳性。四、重叠综合征（AIH-PBC)至少满足每种疾病2条标准加上另外一种疾病至少1条标准四、重叠综合征（AIH-PBC)UDCA联合糖皮质激素是治疗PBC-AIH重叠综合征的推荐方案。其他可选择方案包括初始给予UDCA,经一段时间的治疗(3个月)后没有明显的生化应答再加用糖皮质激素。对于需要长期使用免疫抑制剂的患者,应考虑加用能减少激素用量的药物。四、重叠综合征（AIH-PBC)•AIH合并PBC或AIH合并PSC•AIH合并PBC者肝酶、胆红素水平与单纯AIH者相同，对激素治疗反应好•AIH合并PSC者对激素反应不好五、IgG4相关性肝胆疾病五、IgG4相关性肝胆疾病次要表现生发中心淋巴滤泡非目阻塞性静脉炎阻塞性动脉炎(常见于肺部)IgG4-RD的组织病理学表现主要表现淋巴浆细胞浸润igG4-阳性浆细胞比例高席纹状纤维化阻塞性静脉炎轻到中度嗜酸粒细胞浸润五、IgG4相关性肝胆疾病IgG4-SC诊断标准1.胆道造影显示肝内和/或肝外胆管广泛或局灶性狭窄伴胆管壁增厚2.血清igG4水平升高(1350mg/dl)3.合并自身免疫性胰腺炎、lgG4相关泪腺炎/唾液腺炎或lgG4相关后腹膜纤维化4.组织学检查显示:a.显著淋巴和浆细胞浸润和纤维化b.igG4阳性浆细胞浸润(》10lgG4+浆细胞/HPF)c.席纹状纤维化(Storiformfibrosis)d.闭塞性静脉炎可选项:糖皮质激素治疗有效(需严格影像和组织学检查排除其他疾病)确定诊断(1)+(3)(1)+(2)+(4)a,b(4)a,b,c(4)a,b,d可能诊