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中试工艺规程品名：xxxx滴眼液规格：5ml：5mg剂型：滴眼剂起草人：制定日期：研发审核人：审核日期：生产审核人：审核日期：批准人：批准日期：文件编号：生效日期：xxxx制药有限公司专业资料整理分享完美WORD格式编辑1、目的xxxx滴眼液生产工艺规程是按照xxxx滴眼液注册质量标准和企业生产条件而制定的，工艺规程规定了xxxx滴眼液生产的工艺参数，技术要求，原辅材料、包装材料、中间产品和成品的质量标准，关键控制点及监控，物料平衡计算及监控等。2.适用范围本工艺规程适用于xxxx滴眼液的生产及质量检查，是生产操作、工艺管理、技术检查、质量控制的依据。3、产品概述xxxx为天然高分子化合物，是构成组织基质的重要成分，具有较好的黏弹性，对角膜具有保护作用；与纤黏连接蛋白结合，促进角膜上皮细胞的连接和伸延，加快角膜创伤愈合。此外，xxxx分子具有强亲水能力和润滑作用，可稳定泪膜、防止角结膜干燥和减轻眼组织摩擦，缓解干眼症的不适症状。xxxx滴眼液（SodiumHyaluronateEyeDrops）用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。尤其适用于干燥综合症和史蒂文斯-约翰逊综合症需长期用药的患者。1.1产品名称：xxxx滴眼液汉语拼音：英文名称：EyeDrops1.2剂型：滴眼剂1.4规格：5ml：5mg1.5本品主要成分：xxxx1.6化学结构：1.7性状：本品为无色澄明的黏稠液体。1.8适应症：用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。1.9用法用量：一般1次1滴，一日滴眼5～6次，可根据症状适当增减。禁忌：对本品任何成分过敏者禁用。注意事项：仅限滴眼使用。滴眼时，应注意药瓶前段不要直接接触眼睛，滴眼后应盖紧瓶盖，佩戴软性隐形眼镜时不应使用本品。专业资料整理分享完美WORD格式编辑1.10有效期：暂定24个月1.11贮藏：密闭，室温（1-30℃）保存2、处方和处方依据2.1处方原辅料名称处方理论用量（200支）g处方理论用量（2万支）g处方理论用量（6万支）g备注xxxx1100300xxxx和葡萄糖酸氯己定分别按实际含量折算后投料氯化钠6.06001800氯化钾1.5150450依地酸二钠0.11030氨基己酸1100300硼酸2200600硼砂0.11030葡萄糖酸氯己定0.0252.57.5加注射用水至1000ml100L300L2.2处方解析原辅料名称处方中作用xxxx活性成分氯化钠渗透压调节剂氯化钾渗透压调节剂依地酸二钠金属离子络合剂氨基己酸缓冲剂硼酸pH值调节剂硼砂pH值调节剂葡萄糖酸氯己定防腐剂注射用水溶剂2.3处方依据：本处方依据申报资料研究制定。2.4生产批量：2万支、6万支3.生产工艺操作要求和技术参数3.1工艺流程图：称量备料专业资料整理分享完美WORD格式编辑3.2工艺过程和工艺参数本工艺流程共包括8个主要步骤，各个步骤的主要操作叙述如下。配液罐1、注射用水3、xxxx溶胀完全降温到60±5℃依次加入溶解高位罐储液罐灌装、旋塞灯检铝塑成品外包瓶、塞、盖外包装经VHP灭菌中间产品检测0.22µm聚醚砜精滤0.45µm、0.22µm聚醚砜过滤装量检查封口检查加水至全量一般生产区C级区A/B级区4、氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂调pH值2、依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定依次溶解5、硼酸或硼砂溶液依次加入溶解专业资料整理分享完美WORD格式编辑3.2.1生产准备（1）各工序接到本批批生产指令，确认xxxx滴眼液的岗位标准操作规程、记录、质量标准及相应配套的文件齐全。（2）所领的原料，辅料，包装材料与xxxx滴眼液批生产指令相符，检查物料的外包装完好无损、无污染。且均有合格证。（3）生产现场的卫生、清场、设备、容器具、计量器具等清洁、完好其状态标志符合要求，并确认无上次遗留物。（4）所用设备、工器具、管道按照各自相应的清洁消毒规程处理。3.2.2称量与配液（1）按照生产指令投料量，分别称取原辅料，并双人复核。（2）取处方量80%的新鲜注射用水置于配液罐中，开启搅拌（约35~40转/min），降温至60±5℃，加入处方量的依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液，搅拌均匀，缓慢加入xxxx，恒温（60±5℃）搅拌使充分溶胀，冷却至35℃±5℃后为澄清透明溶液。（3）将处方量的氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，搅拌至完全溶解，冷却至室温，用0.05%的硼砂溶液或0.1%硼酸溶液调节pH值在6.5~7.5之间，补加注射用水至全量，搅拌约10~20分钟。3.2.3除菌过滤（1）过滤药液前，对过滤器进行起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。药液过滤完毕，QA检查员检查一次。（2）药液经0.45μm微孔过滤器循环过滤20分钟后，取样测定含量、pH值、渗透压合格后，精滤至可见异物检查合格，通过0.22μm微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。3.2.4灌装与加塞（1）将已灭菌的瓶、塞、瓶盖分别经导轨送至灌装室，在百级层流保护下由灌装人员收集后送至灌装机进行灌装等后续操作。（2）确认灌装机、药液除菌过滤器、储液瓶、物料管道、灌装针头等组件均已按照相应清洁标准操作规程清洁消毒灭菌，并在灭菌有效期内。（3）按照“滴眼剂灌装机使用标准操作规程”启动灌装机，调整灌装速度，灌装量不少于5.0ml/支，装量控制在5.0~5.2ml，加入内塞，并旋紧外盖。每30min抽取10支灌装半成品检查装量和可见异物。专业资料整理分享完美WORD格式编辑（4）用不锈钢接瓶盘盛装灌装后中间产品，装满后离地存放。3.2.5灯检（1）将灌装后的载药瓶整盘放在灯检台上，擦净瓶外壁，轻轻翻转待检品使其药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡），置待检品于灯检仪的遮光边缘处，在2000～3000lx照度下，人眼距待检品25cm的距离用目检测三次，每次20秒。逐支灯检，检出可见异物（即：粒径或长度大于5µm的不溶性物质）和破损、漏液、装量不合格瓶。（2）经专职质检员检查合格签证后流转包装工序。3.2.6包装采用白色小盒包装，每盒1瓶。3.2.7入库将完成外包装的产品运到成品库，进行产品批号和数量的交接。产品最终检验结果得出后，质量部门进行产品的质量评价，经评估如果整个生产过程符合要求，产品符合质量标准的要求，则QA授权人可签发合格证和放行单。3.2.8清场生产结束后，各岗位按各自的清洁标准操作规程进行清场，经QA人员检查合格签字认可，班组长填写清洁记录，挂好状态标识后方可退场。将生产过程中产生的废料收集在一起，集中处理掉。3.2.9注意事项（1）本品中xxxx对金属离子敏感，设备、管道应经过钝化处理，生产前用EDTA溶液冲洗设备、管道，清洗后EDTA残留检查合格。（2）配液后在密闭的配液罐中室温条件下贮存期限＜12小时。（3）包装后成品密闭保存。3.3岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控标准监控方法监控频次配料称量物料状态标识每批物料应有合格证。物料包装上应有物料标记1次/批1次/批物料性状性状符合规定，且无异物。目视1次/班称量天平、磅秤有校验合格证，零点准确；称量执行双人复核制。复核1次/班溶解溶解情况物料溶解完全，无可见异物目视随时/批溶胀温度60℃±5℃目视随时/批专业资料整理分享完美WORD格式编辑工序监控点监控项目监控标准监控方法监控频次溶胀搅拌时间30～60min计时1次/批搅拌速度35～40转/min目视随时/批质量可见异物应符合规定目视10支/30min渗透压比0.9～1.1渗透压仪检测1次/批pH值6.5～7.5pH计检测调整到合格过滤除菌过滤器完整性聚醚砜滤芯，起泡点≥0.32MPa气泡点检测仪随时/批质量性状无色澄明的黏稠液体目视随时/批pH值6.5-7.5pH计检测1次/批含量95.0～105.0%容量法1次/批渗透压0.9～1.1渗透压仪检测1次/批灌装中间体药液性状无色澄明的黏稠液体目视随时/批可见异物应符合规定目视1次/30min装量检查＞5.0ml/支目视10支/30min外观加塞无泄漏、内塞压实、不易脱落抽100支检查无漏液现象1次/30min旋盖严密、到位不松动抽100支检查不得有松动1次/30min灯检灯检参数照度2000～3000lx目视1次/30min外观检漏应严密，不漏液目视1次/批待包装品检测全检性状无色澄明的黏稠液体目视1次/批pH值6.0～7.5pH计检测可见异物无可见异物目视1次/批装量检查≥5ml/支目视1次/批分子量及分子量分布重均分子量Mw应不小于400000，分布宽度Mw/Mn应小于3.0。凝胶色谱法GCP渗透压比0.9～1.1渗透压仪测葡萄糖酸氯己定每1ml中含葡萄糖酸氯己定应为0.02mg～0.03mg。HPLC无菌符合规定含量含xxxx应为标示量90.0～110.0%UV包装铝塑包装批号正确、完整清晰目测1次/1h贴签贴签端正、牢固目测1次/1h封箱牢固目测1次/1h外观清晰目测1次/1h3.4监控方法专业资料整理分享完美WORD格式编辑3.4.1理瓶随即抽取滴眼剂瓶5支，灌装注射用水后进行灯检，应无异物。3.4.2称量3.4.2.1称量：称量前，岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。称量时严格执行双人复核制。QA检查员检查称量记录，是否执行双人复核制。3.4.2.2物料状态标识：车间领料时，QA检查员在外清室检查物料合格证，无合格证的物料不得放行。称取物料前，称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单，严禁使用无标记单的物料。3.4.2.3物料性状：称量时，岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定，有无异物，严禁使用不符合规定的物料。QA检查员每批物料抽查一次。3.4.3配制3.4.3.1投料数量：配制药液前，岗位负责人和QA检查员应复核每种物料的投料数量是否与生产指令相符。3.4.3.2pH值：药液配制完毕，取药液适量，用精密试纸或酸度计测试pH值，应符合规定。3.4.4除菌过滤3.4.4.1过滤器：过滤药液前，通过过滤器起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。3.4.4.2色泽：过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。药液过滤完毕，QA检查员检查一次。3.4.5灌装3.4.5.1压塞、旋盖质量：在灌装过程中，随时抽查压塞、旋盖质量，应符合规定。3.4.5.2装量：在灌装过程中，从每道灌注器各抽取一支，照最低装量检查标准操作规程检查，应符合规定。3.4.6灯检可见异物：在灯检过程中，每2小时抽取已灯检的产品，照滴眼剂澄明度检查标准操作规程检查，应符合规定。4、半成品与成品质量标准4.1工艺用水质量标准4.1.1生活饮用水质量标准见生活饮用水质量标准，编号为：STP-ZL-130-b4.1.2纯化水质量标准专业资料整理分享完美WORD格式编辑见纯化水质量标准，编号为：STP-ZL-131-b4.2中间体质量标准见xxxx滴眼液中间体质量标准，编号为：STP-ZL-109-b，见附件14.3成品质量标准见xxxx滴眼液成品质量标准，编号为：STP-ZL-069-b，见附件2。5、原辅料来源及质量标准5.1原辅料质量标准物料名称生产商批准文号质量标准xxxx（眼用原料级别）山东华熙福瑞达药业有限公司国药准字H20113379YBH03882011氯化钠江苏省勤奋药业有限公司国药准字H320207182010年版CP二部氯化钾自贡鸿鹤制药有限责任公司国药准字H510212652010年版CP二部依地酸二钠湖南华日制药有限公司湘食药辅准字F200900512010年版CP二部氨基己酸江苏永安制药股份有限公司国药准字H201035502010年版CP二部硼酸自贡鸿