右美托咪定ICU应用

右美托咪定在ICU中的应用南方医院重症医学科陈仲清ICU的患者镇静镇痛不足的危害2疼痛可导致机体应激睡眠不足、疲劳和定向力障碍导致心动过速、组织耗氧增加高凝状态免疫抑制分解代谢增加是引起焦虑、躁动、精神障碍及痛苦记忆的主要原因之一增加医疗意外的发生率、增加心血管并发症的发生率、增加住院时间ManganoDT,etal:Anesthesiology1992;76:342–353ParkerSD,etal:CritCareMed1995;23:1954–1961DesaiPM.CritCareClin1999;15:151–166GustR,etal.CritCareMed1999;27:2218–2223二、ICU中常用的镇静药和镇痛药镇静药异丙酚咪唑安定安定氯羟安定镇痛药吗啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼常用镇痛药物的不足之处呼吸抑制血压下降胃肠蠕动减弱意识抑制延长机械通气时间引起幻觉、加重烦躁理想的镇静状态•保留各种保护性反射•患者有能力维持呼吸道通畅•对呼吸、循环影响小•生理刺激有正常反应，语言呼唤有反应。有如“自然睡眠状态”的镇静ICU患者镇静的新时代2020/10/26右美托咪定(Dexmedetomidine)ICU应用优势–同时具有镇静、抗焦虑和镇痛作用–产生自然拟睡眠状态–减少麻醉药和镇痛药物的需要量–呼吸抑制轻微–减少异常心动过速、血压增高的发生–减少寒战–降低氧消耗和氧需求–对器官功能具有一定保护功能一、右美托咪定的药理特性•是高选择性2肾上腺素能受体激动剂2：1＝1620：1•分布半衰期(t1/2)5min•消除半衰期（t1/2）2hr•蛋白结合率：94%•清除率：39L/h•稳态分布容积(Vss)：118L•代谢：肝酶P450、葡萄糖苷酸化•排泄：尿:95%、大便:4%Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.α2Aα2Aα2Aα2Cα2Bα2A二、右美托咪定的作用机制•作用部位–脑干(蓝斑核)–脊髓–自主神经•中枢神经–镇静/催眠–抗焦虑–镇痛•自主神经–血管收缩–交感活性下降，抗寒颤/利尿DexmedetomidineSpinalCordLOCUSCERULEUSFOURTHVENTRICLEPONSCEREBRUMCEREBELLUM（一）右美托咪定的镇静作用机制•作用于蓝斑核内的2A肾上腺素能受体•细胞膜超极化•降低蓝斑神经元的去极化速度•调节负责觉醒作用的神经核团的活性•产生镇静-催眠、抗焦虑作用•引发并维持自然非动眼睡眠2R激动剂与拟GABA药引起不同性质的催眠反应自然非动眼睡眠唤醒系统功能存在右美托咪定作用于蓝斑核咪达唑仑、异丙酚激动2受体作用于下丘脑激动γ-氨基丁酸（GABA)受体非自然睡眠5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsDEX0.6ug/kg/hrDEX0.2ug/kg/hrPlaceboInfusionPeriod(min)RecoveryPeriod(hr)BISHallJE,UhrichTD,BarneyJA,ArainSR,EbertTJ.Sedative,amnestic,andanalgesicpropertiesofsmall-dosedexmedetomidineinfusions.AnesthAnalg.2000;90:699-705.右美托咪定镇静：唤醒系统存在MaldonadoJR,etal.Psychosomatics,2009,50:206–2170%10%20%30%40%50%右美托咪定异丙酚咪达唑仑3%50%50%谵妄的发生率(%)右美托咪定镇静：减少谵妄的发生率•研究表明，在术后相同的镇静深度下，咪达唑仑、异丙酚或右美托咪定3种镇静方案中，右美托咪定能显著降低心脏外科手术后，患者烦躁以及谵妄的发生率，分别为3%、50%和50%多中心、前瞻性、双盲、随机、对照研究，全球5个国家共68个医学中心375例，机械通气＞24h患者，使用RASS镇静评分和谵妄评定方法评价患者的镇静水平和发生谵妄的情况JAMA,2009,301(5):489-99.与咪达安定相比，在同样的镇静水平，接受右美托咪啶治疗，病人机械通气的时间更短、心动过速和高血压的发生率也更低右美托咪定镇静：减少机械通气时间RichardR.Riker;YahyaShehabi;PaulaM.Bokesch;etal.JAMA.2009;301(5):489-499DexmedetomidinevsMidazolamforSedationofCriticallyIllPatients右美托咪定改善感染患者的预后LorazepamDexmedP值无MV天数1(0,22)22(5,25)0.019ICULOS8.4(6,16)7.4(5,17)0.8028天死亡率*50%21%0.06*事件发生时间分析:28天死亡率-风险比0.3(0.1-0.9).P=0.036Pandharipandeetal.CriticalCare2008,12(Suppl2):P275右美托咪定镇静的特点自然睡眠、镇静过程容易被唤醒–保持注意力，配合医护人员，更容易合作交流–有助于评估病人的全身状况：循环、呼吸、中枢–减轻病人的隔绝感–减少了ICU病人谵妄的发生率–减少了机械通气时间–维持病人正常免疫功能（二）右美托咪定的镇痛作用机制•主要位点在脊髓水平•触发脊髓背角内的钾离子内流→突触后背角神经元超极化→降低兴奋性→产生镇痛作用通过激动2c受体与阿片类药产生协同作用右美托咪啶的镇痛作用HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705在血压计充气到300mmHg并维持2分钟所致的缺血性疼痛模型中，7位志愿者在静脉分别以0.2和0.6ug/kg/hr的速度推注右美50分钟，与安慰剂相比，在静脉输注期间止血带加压痛减轻了30%，静脉输注后1小时这种疼痛仍可减轻15%结论：右美托咪定具有镇痛作用疼痛评分：输注停止后1h的与输注停止后4h的VAS评分无差异，且镇痛作用无明确的剂量依赖性右美托咪定减少术后镇痛中吗啡的用量•34patientsscheduledforinpatientsurgery•Randomizedtoeitherdexmedetomidineormorphine•Agentswerestarted30minutesbeforetheendofsurgery•Dexmedetomidinereducedtheearlypostoperativeneedformorphineby66%02.557.51012.5MorphineDexmedetomidineAverageTotalMorphineUsed,mgP.01024681012010203040506070MinutesinPACUCumulativeMorphineUsed,mgMorphineDexmedetomidineP.01ArainSR,AnesthAnalg2004右美托咪定镇痛的研究•HerrDL,Sum-PingST,EnglandM.ICUsedationaftercoronaryarterybypassgraftsurgery:dexmedetomidine-basedversuspropofol-basedsedationregimens.JCardiothoracVascAnesth.2003;17:576-84.•TriltschAE,WelteM,VonHomeyerPetal.Bispectralindex-guidedsedationwithdexmedetomidineinintensivecare:aprospective,randomized,doubleblind,placebo-controlledphaseIIstudy.CritCareMed.2002;30:1007-14.•VennRM,HellJ,GroundsRM.Respiratoryeffectsofdexmedetomidineinthesurgicalpatientrequiringintensivecare.CritCare.2000;4:302-8.•ArainSR,RuehlowRM,UhrichTDetal.Theefficacyofdexmedetomidineversusmorphineforpostoperativeanalgesiaaftermajorinpatientsurgery.AnesthAnalg.2004;98:153-8.右美托咪定镇痛的特点具有一定的镇痛作用，但并不推荐单独用于ICU术后病人镇痛阿片类药物的节俭作用，阿片类药物的用量可以减少50%左右镇痛作用非剂量依赖性，镇痛效果报道不一致不能缓解皮肤烧灼样及电击样疼痛无用于慢性疼痛的资料（三）右美托咪定的抗交感作用机制•作用于脑和脊髓的2A肾上腺素能受体，抑制神经元放电,产生镇静、镇痛、抑制交感活动的效应•类似外周神经节阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的效果抑制异常的血浆去甲肾上腺素分泌右美托咪定的抗交感作用特点•抑制异常的血浆去甲肾上腺素分泌•抑制应激导致的儿茶酚胺释放•减少应激反应KandaH,KunisawaT,KurosawaA,etal.Effectofdexmedetomidineonanestheticrequirementsincardiovascularsurgery.Masui,2009,58(12):1496-500.LinTF,YehYC,LinFS,etal.Effectofcombiningdexmedetomidineandmorphineforintravenouspatient-controlledanalgesia.BrJAnaesth,2009,102(1):117-122.（四）右美托咪定对呼吸的影响•类似于自然睡眠对呼吸的影响–分钟通气量减少–保持对二氧化碳增高的通气反应•不增强阿片类药物的呼吸抑制可减少阿片类药物用量，但对呼吸频率、氧饱和度、撤机准备时间及拔管时间，均无影响呼吸抑制轻微显著缩短拔管时间右美托咪定AdaptedfromEbertetal.Anesthesiology.2000;93:389.（五）右美托咪定对心血管功能的影响2受体激动剂的心血管作用–阻断交感活性•降低循环中儿茶酚胺的含量•降低外周神经节神经递质的传递–作用于血管平滑肌静脉注射右美托咪定出现两相反应–第一相：激动突触前2B和突触后1受体血压增高，心率减慢–第二相：典型的突触前2受体激动血压下降，心率减慢静脉注射右美托咪定的两相反应低剂量时：阻断交感活性，导致低血压高剂量时：血管收缩，血压升高低剂量时：反射性心率增快高剂量时：迷走张力剂量依赖性地减慢心率Ebert,Anesthesiology,2000减少应激引起的异常循环波动有效抑制围麻醉期异常的血压增高有效抑制围麻醉期异常的心率增快（六）右美托咪定器官保护的研究•aseyLC,BalkRA,BoneRC.Plasmacytokineandendotoxinlevelscorrelatewithsurvivalinpatientswiththesepsissyndrome.AnnInternMed.1993;119:771–8.•.rtyC,MissetB,TamionF,FittingC,CarletJ,CavaillonJM.Circulatinginterleukin-8concentrationsinpatientswithmultipleorganfailureofsepticandnonsepticorigin.C