糖尿病肾病的规范化管理

2型糖尿病合并慢性肾脏病的规范化管理目录•糖尿病患者需关注慢性肾脏病的危害•糖尿病合并慢性肾脏病的筛查和诊断•糖尿病合并慢性肾脏病的治疗2007年美国肾脏病基金会(NKF)在其“肾脏病预后质量倡议”(KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative，K/DOQI)指南中首次提出以糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease,DKD）取代既往使用的糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，若病变经肾穿刺病理所证实，则称为糖尿病肾小球病变(diabeticglomerulopathy．DG)2012年国际肾脏病组织“肾脏病:改善全球预后”(KidneyDisease:Impro-vingGlobalOutcomes，KDIGO)在K/DOQI指南基础上发布指南糖尿病肾病定义的转变AJKD.2007，49(2).S1-S33强调全肾的损害•慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾，包括：肾小球、肾小管肾间质、肾血管等。•临床上以持续性白蛋白尿和(或)肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)进行性下降为主要特征，可进展为ESRD。T2DM患者合并CKD比例高糖尿病患者中肾脏病的发病率为20%-40%DKD已经成为西方国家人群中终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）的主要病因ADVANCE研究显示中国DKD的患病率远高于美国人廖二元等.《内分泌学》,2010,1448;IDFDIABETESATLASsixthedition;2013版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿；KidneyInt，2005,67（5）：1684-1691T2DM合并CKD比例(%)糖尿病是导致全球CKD流行的主要病因JhaV,etal.Lancet.2013;382(9888):260-72.美国英国台湾新加坡新西兰荷兰马来西亚日本意大利印度发过芬兰中国贝宁比利时孟加拉国奥地利澳大利亚阿根廷糖尿病遗传性其他未知CGN：慢性肾小球肾炎；HT：高血压；CIN：对比剂肾病；RVD：肾血管疾病比例(%)在中国，糖尿病是ESRD第二大病因，其所占比重呈上升趋势WangH,etal.KidneyIntSuppl.2005;(94):S63-7.ZuoL,etal.ClinNephrol.2010;74Suppl1:S20-2.糖尿病13.3%肾小球肾炎49.9%高血压9.6%其他27.2%1999年透析的首要原因糖尿病19%肾小球肾炎45%高血压13%其他23%2008年透析的首要原因合并CKD可对2型糖尿病患者造成多重危害影响血糖控制，增加低血糖风险增加心血管疾病风险增加ESRD风险T2DM患者合并CKD的危害CKD影响2型糖尿病患者的血糖控制6789合并CKD未合并CKDLiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.2010;8:62.HbA1c(%)合并CKD患者的HbA1c水平高于未合并CKD的患者8.3%8.0%合并CKD的2型糖尿病患者低血糖风险高KongAP,etal.BMCEndocrDisord.2014;14:48.因低血糖住院率(%)P0.0001低血糖显著影响2型糖尿病合并CKD患者的生存预后合并CKD的2型糖尿病患者低血糖风险显著升高主要终点次要终点非致死性心梗卒中非致死性卒中全因死亡CVD死亡血运重建/非致死性心衰重大冠脉事件心衰非CKD组事件率/年(事件数)CKD组事件率/年(事件数)HR(95%CI)CKD组相对非CKD组的HRCKD组更优非CKD组更优CKD显著增加T2DM患者心血管事件风险PapademetriouV,etal.KidneyInt.2015.87(3):649-659纳入ACCORD研究队列中的10142例已知肾功能数据的T2DM患者，其中6506例患者基线时无CKD，3636例患者符合CKD标准。评估CKD对该研究人群心血管风险的影响。主要终点为非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡随着肾功能的下降，T2DM患终末期肾病(ESRD)风险不断升高WrightJ,etal.Lancet.2012;380(9854):1662-73.以非糖尿病、eGFR95ml/min/1.73m2为参照荟萃分析：纳入30个普通人群和心血管高危队列及13个CKD队列中的1024977例受试者(128505例糖尿病患者)，采用COX比例风险模型评估eGFR和白蛋白尿在糖尿病或非糖尿病患者中与ESRD、心血管死亡或全因死亡的相关性终末期肾病非糖尿病，95%CI糖尿病，95%CI校正的危害比小结•2型糖尿病患者合并CKD的比例高，糖尿病是导致全球CKD流行的主要病因•合并CKD可对2型糖尿病患者造成多重危害•合并CKD影响患者的血糖控制，增加低血糖风险，影响患者预后•合并CKD显著增加T2DM患者心血管事件风险•随着肾功能的下降，T2DM患终末期肾病(ESRD)风险不断升高T2DM合并CKD的规范管理至关重要目录•糖尿病患者需关注慢性肾脏病的危害•糖尿病合并慢性肾脏病的筛查和诊断•糖尿病合并慢性肾脏病的治疗临床诊断思路•首先应明确糖尿病是否合并CKDKDIGO慢性肾脏疾病诊断标准肾损伤标志（至少满足1条）（1）白蛋白尿（AER≥30mg/24h）；ACR≥3mg/mmol或30mg/g;（2）尿沉渣异常；（3）肾小管相关病变；（4）组织学异常；（5）影像学所见结构异常；（6）肾移植史；GFR下降GFR≤60ml.min-1.(1.73m2)-1KDIGO：改善全球肾脏病预后组织GFR：肾小球滤过率；AER：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白与肌酐比值以上两项中，满足任意一项指标持续超过3个月，即可诊断慢性肾脏疾病CKD的分期KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.注：绿色表示无风险（此阶段CKD的诊断需要同时具备肾损伤指标）黄色表示中度风险橘黄色表示高风险红色表示极高风险尿白蛋白作为生物标记物的主要局限性生物标记物的使用主要局限性DKD尿白蛋白越高，eGFR下降越快；通过治疗降低白蛋白尿与临床事件之间不一致*CVD独立预测CVD事件和死亡风险不敏感•≥50%的患者eGFR低、而尿白蛋白并未升高检测方法和报告非标准化•不同检测序列之间变化~40%•报告分为尿白蛋白浓度、与肌酐比值或定时排泄个体变异性大•非同一天之间变异~40%•发热、泌尿系统感染、运动、充血性心衰、高血压、高血糖、高蛋白饮食时升高分类的命名方法未能反映与DKD和CVD风险相关的持续自然过程•中度升高的白蛋白尿(“微量白蛋白尿”)•重度升高的白蛋白尿(“大量白蛋白尿”)TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.*ACCORD：强化降糖组出现ACR30-300mg/g或ACR300mg/g的风险显著降低，但血肌酐倍增的风险增加；UKPDS：强化降糖组出现上述事件的风险均有降低。KDIGOCKD指南关于eGFR评估的推荐KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.推荐采用血清肌酐和GFR估算公式进行初步评估(1A)当基于血清肌酐估算的GFR(eGFR)准确性欠佳时，建议补做其他指标(如胱抑素Ｃ或清除率测定）进行验证(2B)推荐采用基于血清肌酐的GFR评估公式进行GFR评估，而不能单纯使用血清肌酐浓度(1B)评估肾功能当成人eGFR为45-59ml/min/1.73m2，但缺乏肾损伤标志时，可增测胱抑素Ｃ(2C)完整DKD临床诊断的建议•鉴于糖尿病的肾脏损害累及全肾，完整的DKD诊断包括四个方面：•肾小球病变(临床分期参照2012年KDIGO指南，如诊断为G1A1)•肾小管病变•肾脏形态•肾血管肾小球受累的早期筛查•初筛时机：T1DM患者病程5年T2DM患者确诊时无CKD者每年1次筛查•筛查指标：任意时点的尿标本(清晨首次尿最佳)评估尿白蛋白排泄(ACR)测量血肌酐值，并计算eGFR•注意事项：检查尿ACR应排除生理或病理因素的影响DKD的诊断或分期应当以3-6个月内的2-3次ACR结果作为基础肾小管受累的早期筛查•筛查时机：G3a-5A1期DKD患者，即尿白蛋白阴性的DKD患者•筛查指标：采用任意时点(清晨首次尿最佳)尿标本测定α1－MG•近端肾小管损害标志物：α1－MG、β2－MG、视黄醇结合蛋白(RBP)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子1(Kim－1)、肝脏型脂肪酸结合蛋白(L－FABP)、NAG•远端肾小管损害标志物：心脏型脂肪酸结合蛋白(H－FABP)等•24h尿尿酸、钾、钠、氯、钙及磷也有参考价值•注意事项：排除影响因素，依据2-3次结果判定肾脏形态和肾血管筛查•使用彩超评估肾脏大小、排除梗阻、肾盂肾炎结石以及肾内血流动力学变化情况（肾微小动脉血流参数：收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)等）•DKD早期肾脏因高灌注、高滤过而体积增大肾小球硬化时，肾脏逐步缩小•出现顽固性高血压、用ACEI或ARB后出现肾功能进行性下降时，需警惕肾动脉狭窄与Non-DKD的鉴别•需结合患者病程、血糖控制情况、肾脏损害和肾功能下降程度、是否合并其它糖尿病微血管病变等情况进行综合评估••T1DM10年以上，大多数患者高血糖与CKD的因果关系可基本确立••T2DM通过病程确定高血糖与CKD的关系较困难高血糖与CKD的因果关系•合并糖尿病视网膜病变有利于DKD诊断。增殖期糖尿病视网膜病变更具特异性。•临床中出现如下任意情况时，需考虑non-DKD：(1)病程较短(T1DM10年)或未合并视网膜病变(2)GFR较低或下降过快(3)尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征(4)顽固性高血压(5)出现活动性尿沉渣(6)其他系统性疾病的症状或体征(7)给予ACEI或ARB治疗后2~3个月内GFR下降大于30%(8)肾脏超声发现异常。若患者不能满足DKD诊断条件时,建议仅诊断为DM合并CKD肾脏其他损害•糖尿病还可对肾脏造成非特异的损害，如:（1）与代谢相关的小动脉性肾硬化（2）与感染有关的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周脓肿（3）与缺血有关的肾乳头坏死等肾脏专科转诊转诊时机：(1)糖尿病患者诊断DKD证据不足或怀疑糖尿病患者合并non—DKD时；(2)肾病综合征等大量蛋白量时；(3)患者出现明显CKD并发症，如贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、CKD—MBD、电解质紊乱、代谢性酸中毒等，内分泌科糖尿病医师无法管理时；(4)疾病进入终末期．eGFR30(ml/min/1.73m2)2015年ADA指南推荐糖尿病患者的肾功能监测ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.GFR(ml/min/1.73m2)监测推荐所有患者每年监测血肌酐、尿白蛋白排泄、血钾45-60每6个月监测eGFR30-44每3个月监测eGFR30转诊至肾病专科小结•指南推荐糖尿病患者采用尿白蛋白和eGFR进行肾病筛查•完整DKD临床诊断的提出•肾小球病变(根据ACR、eGFR，如诊断为G3aA2)•肾小管病变(α1－MG)、肾脏形态及肾血管(彩超)等•随着肾功能恶化，需要增加监测频率•所有糖尿病患者每年应至少监测1次肾功能•根据eGFR和白蛋白尿水平适当增加监测频率目录•糖尿病患者需关注慢性肾脏病的危害•糖尿病合并慢性肾脏病的筛查和诊断•糖尿病合并慢性肾脏病的治疗DKD的三级预防策略三级预防二级预防一级预防阻止临床DKD向ESRD发展阻止早期DKD的发生阻止早期DKD向临床DKD发展廖二元等.《内分泌学》,2010,1456-1457DKD的预防措施血糖控制在理想范围12持续良好的控制血压3定期监测、及时发现微量白蛋白尿4系统教育、监测、治疗糖尿病5发生D