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第九章食品中化学物质的免疫毒性及评价一、免疫毒性概述人类的大部分疾病都是环境和机体交互作用的结果机体防御环境因素防御损伤基因损伤蛋白质损伤细胞功能紊乱特定功能紊乱代谢解毒修复核查控制免疫交互作用免疫：机体识别“自己”，排除“非己”过程中所产生的生物学效应。免疫作用：1、人体免疫系统2、抗原与抗体抗原：指能刺激人或动物机体产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与这些产物在体内或体外发生特异性反应的物质。抗原：病毒、微生物、寄生虫、蛋白质、多糖、类脂、核酸、大分子、花粉等免疫原性反应原性能够刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的能力能与由它刺激所产生的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性反应抗体(antibody)：机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白（Ig）。特异反应抗原记忆抗原识别抗原记忆特异反应抗体类型IgMIgDIgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgE血清含量（mg/mL）中和作用调整作用补体作用致敏肥大作用穿越胎盘血管外弥散诱导ADCC1.50.049310.52.13x10-5*限于IgA单体分子3、免疫毒性的类型免疫应答(IR):机体受抗原刺激后,免疫细胞对抗原分子识别、活化、增殖、分化，产生免疫物质发生特异性免疫效应的过程.先天性免疫（非特异性免疫）（1）无特异性，作用广泛；（2）先天具备；（3）初次与抗原接触即能发挥效应，但无记忆性；（4）可稳定遗传；（5）同一物种的正常个体间差异不大。获得性免疫（特异性免疫）1.特异性2.耐受性3.记忆性免疫毒性：生物异源物与免疫系统相互作用引起的不良反应表现。1、免疫抑制2、自身免疫3、超敏反应1、免疫抑制具有免疫抑制作用的外源化学物药物：化学物：环境污染物：不良嗜好品：化疗药、器官移植用药物、抗艾滋病药、麻醉药有机溶剂、多卤代芳烃、多氯联苯重金属、空气污染物、紫外线、粉尘、农药、真菌毒素等酒精、烟草外源化学物对免疫的抑制作用直接作用：直接作用于不同的免疫器官、细胞和分子，影响正常的免疫应答间接作用：通过影响神经内分泌系统的调节功能，造成免疫调节功能紊乱，或者继发于其他靶器官毒性引起免疫损伤。2、自身免疫引起自身免疫的化学物：系统性红斑狼疮/免疫复合物型肾小球肾炎：青霉胺、氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、抗惊厥药、重金属等自身溶血性贫血：a-甲基多巴、青霉素、磺胺药等血小板减少症：乙酰唑胺、氯噻嗪、利福平、奎尼丁硬皮病：氯乙烯、石英、L－色氨酸甲状腺炎：多氯联苯、多溴联苯、碘、锂3、超敏反应变态反应，指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。组织损伤、生理功能紊乱分型参加成分机理常见疾病I型速发型IgE肥大细胞嗜碱性粒细胞机体致敏变应原与细胞表面的IgE结合FcɛRI交联导致脱颗粒活性介质作用于效应器官过敏性休克荨麻疹过敏性哮喘/过敏性鼻炎过敏性胃肠炎II型细胞毒型IgM/IgG补体NK细胞中性粒细胞巨噬细胞抗体与自身抗原靶细胞结合激活补体溶解靶细胞（CDC）增加巨噬细胞等调理吞噬作用NK通过ADCC杀伤靶细胞输血反应新生儿溶血症溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症Graves病III型免疫复合物型IgG/IgM补体中性粒细胞肥大细胞血小板中等大小IC沉积血管壁激活补体，激活肥大细胞、中性粒细胞，使血管透性增加，溶酶体释放，血小板凝集形成血栓局部Arthus反应血清病感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎IV型迟发型APCTh1/CTL巨噬细胞APC将抗原提呈给T使之致敏，Th1释放细胞因子激活MΦ，后者释放炎症介质引起炎症反应；CTL直接杀伤靶细胞接触型结核菌素型肉芽肿型二、食物过敏的机理及主要过敏原食物过敏:人体对食物中抗原物质产生的由免疫介导的不良反应；广义食物过敏还包括与免疫无关的特异体质反应和胃肠道反应。食物过敏的临床表现多样，最常见的是消化道症状、皮肤粘膜症状和呼吸道症状。食物不耐症、乳糜泻、溃疡性结肠炎据世界变态反应组织(WorldAlleryOrganization，WAO)公布的流行病学调查结果显示，全球约2亿5千万人患有IgE介导的变态反应性疾病，如变应性鼻炎、哮喘、湿疹和严重过敏反应等美国儿童食物过敏发病率为4.0%-6.0%英国1990-2003年因食物过敏性皮炎入院率升高5倍澳大利亚从1995-2006年食物过敏发生率增加了12倍18岁以下儿童发生食物过敏者超过3百万(3.9%)北京、广州及山东胜利油田的居民食物过敏发生率为3.4%-5.0%重庆0-24months儿童食物过敏发生率为3.5%-5.2%1、食物过敏的反应机理（1）IgE介导的食物变态反应（I型过敏反应）的发病机制；致敏阶段——变应原→机体→IgE→IgE-细胞发敏阶段——相同变应原→致敏机体→Ag-IgE-细胞→细胞膜稳定性下降，通透性增加，细胞内颗粒脱出。效应阶段——释放多种生物活性介质→引起血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加。致敏蛋白具有对T-细胞和B-细胞识别区，产生专一性的IgE抗体。因此过敏原含有两类抗原决定簇：T-细胞抗原决定簇和B-细胞抗原决定簇。抗原决定簇一般为小于16个氨基酸残基的短肽。目前已经鉴定出了黑麦草花粉的抗原决定簇。（2）非IgE介导的食物变态反应II、III、IV型超敏反应均可涉及，但目前尚缺乏直接证据。牛奶诱发的血小板减少可涉及II型超敏反应。食物诱发吸收不良综合症、食物诱发小肠结肠炎涉及III和IV型超敏反应。非IgE介导的食物变态反应诱发症状所需食物量较lgE介导型为大。近来有报道部分食物变态反应患者血清中IgG4增高，而IgE及其它IgG不一定增高。IgG4在食物变态反应中的作用尚无定论，有待进一步研究。(3)胃肠道的防御机制黏膜和胃肠道的屏障作用：胃肠道在对食物处理的过程中为了防止异体抗原（病原体及食物蛋白）的进入，以下免疫及非免疫机制均起了重要作用：各种消化酶，如胃蛋白酶、胰蛋白酶可降解食物变应原；肠道粘液的覆盖、绒毛的蠕动可阻止食物变应原进入机体；肠道粘膜可分泌sIgA阻断食物变应原进入机体；胃酸酸度高，其它食物及白陶土的存在可减少变应原吸收，而胃酸酸度低及饮酒则有利于变应原的吸收。食物抗原进入人体后：①绝大多数人对之产生耐受，其机理目前尚不清楚；②诱发免疫反应，产生特异性IgG、IgM及IgA，形成抗原-抗体免疫复合物清除之；③通过非免疫机制产生不良反应-不耐受；④对于特应性患者刺激机体产生特异性IgE抗体或其它异常免疫反应，引起过敏症状。(4)食物诱发过敏的途径（1）食入：胃肠道是与食物变应原接触最直接、频率最高的系统，故亦为最易受累的系统；（2）吸入：高度敏感患者在烹调过程中吸入微量食物变应原亦可诱发症状；（3）接触：高度敏感患者皮肤接触致敏食物变应原或皮试等均可诱发症状；（4）授乳：哺乳母亲进食婴儿敏感的牛奶、鸡蛋等抗原性很强的大分子食物变应原，食物耐受烹调、消化并穿过生物膜，即使仅有极微量进入乳汁亦可诱发症状；（5）通过胎盘：新生儿出生后第一次进食亦可发生食物变态反应，这可能是由于母体血清中的特异性IgE抗体通过胎盘使胎儿被动致敏，孕妇妊娠最后3个月大量进食某些食物如鸡蛋、牛奶可能使胎儿被动致敏。2、食物过敏反应的毒理学特征（1）食物过敏反应不是中毒，而是变态反应性组织炎症。（2）过敏人群个体差异决定过敏的多态性。（3）过敏反应没有量效关系。（4）过敏反应症状遍及全身。侵犯系统临床表现皮肤风团、红斑、瘙痒、血管性水肿（常见于头面、颈部）；荨麻疹消化道口唇黏膜痒、烧灼感或刺痛，舌头肿胀，口腔溃疡，恶心呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，黏液样或稀水样便呼吸道打喷嚏、清水涕、喉头水肿及哮喘眼部眼痒、流泪心血管脉搏加快、血压下降神经系统偏头痛消化系过敏、非消化系过敏、消化系及非消化系混合过敏3、食物过敏原的来源与性质（1）食物过敏原种类过敏性食物170多种，90%过敏原来源于：牛奶、鸡蛋、鱼、甲壳类（虾、蟹等）、花生、大豆、核果类、小麦美国出台了在标签中标示食品过敏原的规定：①当含主要过敏原的食物来源名称没有出现在营养成分列表中时，必须在食品过敏原名称后加括号标注食品来源。例如，营养成分：强化营养面粉（小麦面粉、麦芽、烟碱酸、还原铁、硝酸硫胺素、核黄素和叶酸）、糖、部分氢化大豆油或棉籽油、高果糖玉米糖浆、酵母（牛奶）、蛋类、香精、天然或人造调味品、发酵剂（酸式焦磷酸钠和无水磷酸二氢钙）、蛋黄素（大豆）和单酸甘油酯及甘油二酯（乳化剂）。②在营养成分列表后紧跟食品过敏原的食物来源名称，字体必须不小于营养成分所用字体。例如：含有小麦、牛奶和蛋类。植物源过敏原(27)醇溶蛋白超家族动物源过敏原（3）原肌球蛋白家族（2）食物过敏原的分子特征Cupin超家族Betv1家族Profilins家族钙离子结合蛋白家族酪蛋白家族牛乳的β-乳球蛋白人的IgG识别表位过敏原表位：线性表位：5－7个氨基酸构象性表位：15－22个氨基酸（3）遗传因素对食物过敏的影响（4）食物过敏的地域差异中国：小麦占37%，水果蔬菜占20%，豆类花生占7%，坚果种子占5%（桃子腰果最常见）美国：成人贝类、花生、树果（坚果腰果）、鱼和鸡蛋儿童牛奶、鸡蛋、花生、树果饮食习惯北欧人容易对尚未烹饪的苹果果肉过敏，而南欧人则对苹果果皮过敏，无论烹饪与否。。Mald1Mald3Betv1Prup3Mald1Mald1过位表原敏过位表原敏（5）食物过敏原的交叉反应含有相同抗原结构的食物会起相似的过敏现象。牛奶－山羊奶大豆－扁豆、花生桦树－苹果、榛子、桃子、杏子