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胃肠道间质瘤GastrointestinalStromalTumors熊小亮南昌大学医学院GIST研究历史•1960～1980年平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤•1983年Mazur和Clark研究确定以胃肠道间质瘤（GIST）命名这类肿瘤•1986年，Walker和Drorak研究了3例类似病例的临床病理、免疫组化和超微结构，命名为胃肠道自主神经瘤（gastrointestinalautonomicnervetumor，GANT•1993年将CD34做为GIST相对特异的免疫组化标记物。•1998年Hirota发现GISTc-kit基因功能获得突变，CD117是GIST的高特异性的标记物•GIST最重要的生物学特征是KIT基因突变和KIT蛋白产物（CD117）表达已澄清的问题•GIST是一种独立的肿瘤，不同于真正的平滑肌瘤和雪旺瘤•不应混淆胃肠道间叶源性肿瘤（gastrointestinalmesenchymaltumor，GIMT）与GIST两个不同的概念GIST的定义胃肠道间质瘤是一种免疫表型上表达KIT蛋白（CD117）、遗传上存在频发性c-kit基因突变、组织学上以富于梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞呈束状或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤胃肠道间质瘤（GIST）概述（Ⅰ）•定义：是一类特殊的，通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。•特征：组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像。免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物CD117。绝大多数GISTCD117阳性，少数GISTCD117阴性。胃肠道间质瘤（GIST）概述（Ⅱ）1.GIST的年发病率为14.5/100万（与慢性粒细胞性白血病相似）；患病率为129/100万。2.能起源于消化道任何部位GIST临床表现（Ⅰ）1.年龄：50～70岁，40岁以前少见2.性别：无明显差异3.部位：好发胃和小肠GIST的临床表现（续）•GIST可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜50%胃25%小肠10%15%结肠Colon其他部位（直肠、食管、肠系膜、后腹膜）GIST的临床表现（Ⅱ）•肿瘤较小时通常无症状，较大时可出现症状•症状：体征/症状与肿瘤的位置和大小有关–腹痛或腹部不适–消化道出血–贫血–食欲减退、体重减轻、恶心、疲劳及其他胃肠道不适–急性腹腔内出血或穿孔GIST的临床表现（Ⅲ）最常见的恶性临床表现是：•肝转移和/或腹腔内播散•淋巴结转移极少见，•肺和腹腔外转移仅见于少数晚期病例。1.腔内型：2.壁内型3.腔内－外型4.腔外型5.胃肠道外型大体类型：电子胃镜观察粘膜下肌壁间浆膜外肠管腹腔播散GIST的组织学（Ⅰ）依据细胞形态，GIST可分为三大类：•梭形细胞型（70%）•上皮样细胞型（20%）•梭形细胞/上皮样细胞混合型（10%）组织学（Ⅱ）•梭形细胞型GIST由单一的梭形细胞呈交叉束状排列，细胞边界不清，胞浆淡嗜伊红色，细胞核卵圆形，常见核端空泡，间质囊性变和出血可为其明显特征。组织学（Ⅲ）•上皮样细胞型GIST由圆形或多边形细胞呈弥漫片状排列，细胞边界清楚，胞浆淡嗜伊红色或透明，细胞核圆形或卵圆形。梭形细胞核端空泡上皮样细胞印戒样组织学（Ⅳ）•混合细胞型GIST则由梭形细胞和上皮样细胞组成，两种细胞成分可分界清楚或混合生长。组织形态：排列方式•常见：束状弥漫性生长•少见：栅栏状旋涡状小巢状花瓣状或假菊形团样器官样（副神经节瘤样）血管外皮瘤样血管周簇状生长栅栏状血管外皮瘤样片巢状花瓣样器官样条索状大菊形团样簇状/钱币状间质变化：胶原粘液样团丝样纤维（Skeinoidfiber，SF）出血、囊性变坏死黏液变性团丝样纤维间质出血及囊变标记物可分为两大类：一、起源/分化或诊断/鉴别诊断的标记物：CD117（90%），CD34（70%），SMA（40%），S-100（5%），desmin（2%）。免疫组织化学GIST中CD117的表达梭形细胞上皮样细胞花瓣状排列印戒样细胞栅栏状排列GIST中CD34的表达梭形细胞上皮样细胞栅栏状排列印戒样细胞核端空泡细胞片巢状排列GIST中α-SMA的表达状况肿瘤阴性，内对照阳性局灶弱偶尔强GIST中S-100的阴性二、辅助判断GIST良恶性及其预后的参考指标：PCNA，Ki-67(10%提示肿瘤细胞生长活跃，恶性可能性大）•对于5%组织学疑为GIST而CD117阴性的病例，需应用分子生物学手段检测c-kit或PDGFRA基因突变来证实。•推荐中性福尔马林固定肿瘤标本，应避免用Bouin液固定，以免无法进行分子生物学检测。注意事项：检测c-kit和PDGFRA基因突变的意义•对于腹腔内CD117阴性且疑为GIST的肿瘤，应交由专业实验室检测c-kit和PDGFRA基因的突变。•检测基因突变的位点应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。•GIST患者检测c-kit和PDGFRA基因突变有助于临床应用甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate）治疗的疗效评估和预后判断。•基因突变检测的技术：目前大多采用直接测序来检测c-kit和PDGFRA基因突变。•变性高效液相色谱分析技术可能是检测基因突变最为敏感的方法。KIT在GIST中表达的特点•GIST定义为免疫表型KIT+肿瘤，理论上讲，阳性率100%•阳性反应定位于胞浆、呈弥漫强阳性，尤其细胞膜和Golgi区•上皮样GIST有时阳性反应较弱•切片中肥大细胞和肠肌丛周围的ICC可作为阳性对照GIST不表达KIT的原因•抗体的选择•取材过少，固定不当，切片干燥时，温度过高或储存时间过长•约2%GIST缺乏KIT突变和/或KIT过度表达•STI-571治疗后，偶尔可不再表达KIT一个有争议的问题诊断GIST是否必须用免疫组化证实KIT阳性–许多GIST有显著的临床病理特点，因此，不做IHC可以作出诊断，而且KIT+肿瘤不一定都是GIST–目前意见是：为了使GIST诊断标准化和确定病人是否适宜应用STI-571治疗，应做KIT免疫染色胃肠道外间质瘤•腹腔软组织（如网膜、肠系膜和腹膜后）等处可发生与GIST形态学、免疫表型和分子遗传学特征相同的肿瘤，称为胃肠道外间质瘤（extra-gastrointestinalstromaltumor，EGIST），少见，约占GIST的3-4%，以潜在恶性和恶性病例多见，发生在网膜和肠系膜者多于腹膜后者过去和现在的诊断术语过去现在食管平滑肌瘤平滑肌肉瘤大多真正平滑肌瘤大多GIST，少数平滑肌肉瘤胃平滑肌（肉）瘤平滑肌母细胞瘤大多GIST，极少数平滑肌瘤上皮样GIST小肠平滑肌肉瘤大多GIST结直肠平滑肌瘤平滑肌肉瘤仅累及粘膜肌层小肿瘤为真正平滑肌瘤女性结直肠外的有些肿瘤为子宫型平滑肌瘤（ER+、PR+）大多数腔内肿瘤为GIST，极少数真正平滑肌瘤大多GIST，少数真正的平滑肌肉瘤已澄清的问题•GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占所有GIMT的73.0%，其它GIMT包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、雪旺瘤、颗粒细胞瘤、脂肪瘤、球瘤、Kaposi肉瘤和血管肉瘤等仍有争论的问题•肿瘤的生物学行为•影响预后的因素•肿瘤的组织发生GIST的生物学行为•至今尚无可靠的指标预测GIST的生物学行为，许多学者推荐依据肿瘤大小和核分裂数来估计转移的危险性，并认为至少在目前使用“良性”GIST这一术语是不明智的•有些学者认为尽管偶有例外，依据肿瘤大小、核分裂数和其它一些指标，可以将肿瘤区分为良性、恶性和不确定或低度恶性潜能三类局限性GIST生物学行为的评估•目前局限性GIST的生物学行为是依据肿瘤大小和核分裂数来评估其恶性危险程度。•通常采用4级法（NCCN分类2A）。确定GIST侵袭行为危险程度推荐方案危险程度肿瘤大小核分裂数很低＜2cm＜5/50HPF低2～5cm＜5/50HPF中等＜5cm6～10/50HPF5～10cm＜5/50HPF高＞5cm＞5/50HPF＞10cm不计不计＞10/50HPF小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其他部位小1～2cm。其他组织学和分子生物学的预后参数•瘤细胞显著异型、围绕血管密集排列呈古钱币样•粘膜层或浆膜层浸润•脉管和神经浸润•瘤栓形成•肿瘤性坏死•基因突变的方式•虽然当前大多数学者认为所有GIST均是潜在恶性的肿瘤，但也有一些学者认为GIST与其他类型软组织肿瘤（如平滑肌肿瘤、脂肪性肿瘤）一样，存在良性病例。胃肠道间质瘤诊断报告部位：○食管○胃○小肠○结肠○直肠○腹膜后○网膜和肠系膜○其它组织形态:组织学类型：○梭形细胞型○上皮样细胞型○混合细胞型肿瘤最大直径________cm核分裂数________/50HPF肿瘤性坏死：○有○无肿瘤细胞显著异型：○有○无肿瘤浸润部位：○浆膜○粘膜○脉管○神经○脂肪○其它○无其他:____________________________________________________________免疫组化:CD117_______CD34__________S-100______SMA________desmin_________Ki-67_______％病理诊断(部位+恶性潜能分级+胃肠道间质瘤)____________________________________________组织发生•GIST瘤细胞形态、免疫表型和KIT表达与胃肠道Cajal间质细胞（ICC）具有相似性：–两者均表达胚胎性肌球蛋白–活组织培养鼠ICC同时表达KIT和CD34–鸟和鼠的发育研究表明ICC和纵行平滑肌束来自共同的前体细胞–KIT表达可使前体细胞向ICC分化，KIT信号传导通路受阻可使ICC转变成平滑肌但是•GIST可以发生在胃肠道外，如网膜、肠系膜和腹膜后•GIST的瘤细胞并无ICC功能因此GIST不是起源于ICC，而是可能起自向ICC分化的未定型间充质细胞（uncommittedcell）GIST的遗传学•KIT基因突变是GIST的原发性遗传学异常，随着肿瘤进展可以出现一系列继发性染色体异常，大致顺序为：KIT激活突变14q缺失22q缺失1p缺失8q获得11p缺失9p缺失17q获得GIST的治疗•传统的常规疗法•特异性靶向治疗传统的常规疗法（一）•原发性肿瘤–手术治疗：完整切除肿瘤避免肿瘤破裂，术中播散和确保切缘阴性，但MSKCC（2000年）80/200例无转移的原发性GIST完整的切除后5年存活率仅54%–辅助放射治疗：疗效远不如四肢软组织肉瘤，且对周围结构（尤其小肠）的毒性作用而使照射剂量（约5100cGy）受限，主要用于胃和直肠肿瘤切缘阳性病例传统的常规疗法（二）•转移性肿瘤–全身化疗：联合化疗的疗效＜10%（0-15%），MayoClinic（1999）报告用氮烯咪胺、丝裂霉素、阿霉素、顺柏和生长因子治疗晚期LMS和GIST，反应率分别为67%和14.8%–腹腔播散：手术加米托蒽醌腹腔内化疗–肝转移：孤立瘤灶，手术切除；肝动脉栓塞优于全身化疗（总有效率82%）–放疗用于巨大肝转移或盆腔固定的疼痛病人特异性靶向治疗•大多数细胞毒药物通过干扰肿瘤和正常细胞共有的细胞结构（如DNA）而发挥非特异性抗肿瘤作用，选择性差•癌症研究认识到肿瘤的发生与癌基因突变、抑癌基因缺失和染色体异常密切相关，寻找直接针对肿瘤特异性细胞和分子遗传学异常的药物，为癌症治疗提供了新的模式已用于临床的新型靶向治疗药物•美罗华：CD20单克隆抗体，用于治疗CD20+的B细胞淋巴瘤•Herceptin：c-erbB-2（neu）单克隆抗体，用于治疗c-erbB-2过度表达的乳腺癌•STI-571（Gleevec，imatinib）：小分子选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，用于CML和GIST治疗STI-571作用机制•临床前试验证实STI-571能抑制GIST细胞中突变型KIT的激酶活性，导致肿瘤细胞停止生长和发生凋亡2000年2月芬兰STI-571治疗的第一例GIST•患者表达KIT蛋白，c-kit基因