小细胞肺癌概况及治疗进展

小细胞肺癌概况及治疗进展流行病学•小细胞肺癌每年新发病人数占肺癌的20%左右（15%~25%）。•在肺癌所有组织类型中，小细胞肺癌的发病与吸烟的关系最为密切，只有3%无既往吸烟病史。•吸烟与肺癌的关系：吸烟者20%终生将会患肺癌，肺癌病人中80%与吸烟有关。•肺癌病人中吸烟者比不吸烟者死亡危险高8~20倍。生物学行为特征小细胞肺癌是肺癌中分化最低、性质最恶的一型。细胞来源是Kulchisky细胞（K细胞，神经内皮细胞），小细胞肺癌的神经内分泌综合征就是由于细胞浆内的Kulchisky颗粒，组织化学证明，颗粒具有嗜银性和亲银性，是一种化学感受器。小细胞肺癌具有倍增时间短（33天）、增值指数高、浸润性生长及较早发生转移等特点。通常发生于大支气管内，但也发生于外周支气管。病理肿块较大，切面灰白色，鱼肉状。小细胞肺癌很少形成空洞，但常有坏死和出血灶。不宜对小细胞肺癌进行分级，因为所有小细胞肺癌都属于高级别。SCLC有3个亚型（单纯型，中间型、混合型）。近年来，不同组织类型肺癌之间的转变，引起学术界的重视。有的病人放化疗后又接受了手术，术后病理有改变，有的病例经病理检查证实为小细胞肺癌，5~10年后复发，病理检查为鳞癌。复合性小细胞肺癌是小细胞肺癌与另外一种成分符合组成的癌。临床表现和诊断小细胞肺癌的分期美国老年委员会肺癌研究小组（VALCSG,VeteransAdministrationLungCancerStudyGroup）制定后被国际肺癌研究会修订的分期系统，将小细胞肺癌患者分为两种：局限性肿瘤和广泛性肿瘤。前者为局限于半胸，有区域淋巴结转移（包括肺门、同侧和对侧纵隔、和/或锁骨上淋巴结、和/或伴癌性胸水）。后者为肿瘤伴对侧胸部和/或胸部以外的转移病灶。VALCSG分类现在已经被修订的TNM分期方法所代替。预后小细胞肺癌的自然生存期，广泛性肿瘤平均存活时间不超过12~15周，局限性肿瘤也只有大约6个月。全身化疗的使用使平均存活时间得到了显著的提高，局限性肿瘤为12个月，广泛性肿瘤为9~10个月。近年来新的更高生物学活性抗癌药的增加，使小细胞肺癌的生存时间又得到了进一步的延长。治疗原则•广泛性肿瘤，化疗是最基本的治疗手段，然后是对症治疗。•局限性肿瘤，则需要选择多模式的治疗方案。广泛型病例的化疗•大约2/3SCLC病人确诊时为广泛期病变•80年代以前ＣＡＶ方案被当作标准治疗的方案•其后,ＥＰ方案代替ＣＡＶ方案保持了10年不动的标准治疗地位•在ＥＰ方案的基础上加1个药的3药联用方案、ＣＡＶ/ＥＰ交替治疗、大剂量导入疗法、大剂量巩固疗法、周剂量冲击疗法等众多的方案均未使ＥＰ方案疗效有更多的进步广泛型病例的化疗进入90年代,广泛型小细胞肺癌的治疗方针定为:①标准方案为ＥＰ方案;②不适于ＥＰ方案者可以ＣＡＶ方案、ＣＡＥ方案、卡铂+ＥＴＰ方案代替;③治疗疗程为ＥＰ方案4个周期,ＣＡＶ、ＣＡＥ方案6个周期为1疗程这些方案确可延长患者的生命,但几乎全部的病例均复发,中位生存期为8～10个月,3年生存率仅有百分之几广泛型病例的化疗为了使小细胞肺癌的疗效进一步提高,必须发展高效的抗癌药并确立更有力的化疗方案。90年代以后异环磷酰胺、长春瑞宾、拓扑替康、依林特肯(ＣＰＴ11)、紫杉醇以及吉西他宾等逐渐用于SCLC的临床研究,对无论是经治病例还是初治病例均有良好的疗效。广泛型病例的化疗•Ｋｕｄｏｈ等报告在ＣＰＴ11和ＣＤＤＰ联合方案Ⅱ期临床实验中,进展型病例35例中ＣＲ率35%,中位生存期13个月,疗效良好。•日本临床癌研究组肺癌内科小组于1995年开始了由日本全国多家医院设施参加的ＥＰ方案与ＩＰ方案治疗进展型肺小细胞癌的临床比较实验。本实验预定3年完成230例,在完成了144例时进行分析就得到了ＩＰ疗法比ＥＰ疗法疗效更明显的结果,故提前结束了实验,此后的追踪结果也显示ＩＰ方案明显优于ＥＰ方案,二者的中间生存期分别为13个月、9个月,2年生存率分别为18.9%、6.5%。广泛型病例的化疗这一划时代意义的结果在2000年美国临床肿瘤学会上一经发表,即引起了世界的瞩目,美国为验证这一结果,后来进行了2项有关的Ⅲ期临床实验。虽然实验结果尚未得到,还没有得到世界的公认,但在日本已经将ＩＰ方案作为了治疗广泛型小细胞肺癌的标准治疗方案。局限型病例的治疗•标准治疗是放疗加化疗，另外还存在着手术治疗问题、预防性颅脑放疗问题•在70年代化疗成为小细胞肺癌标准治疗方案时,随着疗效的提高,超过80%的局部复发率也同时成为难解的问题。进入80年代,为增加局部疗效在世界范围内开始实验性加用胸部放疗。总结13个有关比较实验的2103个病例的数据发现,追加胸部放疗可使死亡的危险性减少13%(危险比087,95%可信限078～094),相当于将3年生存率提高5%(8.9%→14.9%),由此证明了放疗加化疗的有效性局限型病例的治疗•90年代,胸部放疗的最佳方案,是应用每日2次增加每次照射量的加速分割照射(ＡＨ)方法。•ＪＣＯＧ肺癌内科组对ＥＰ疗法的放化疗同时进行和序贯进行作了比较实验,结果显示放化疗同时进行有能提高生存期的倾向,其中位生存期27个月,3年生存率30%,为当时世界上疗效最好的方案。•同时,在美国还进行了ＥＰ方案加传统的每日1次胸部照射与ＥＰ方案加ＡＨ法胸部照射两种方案的比较实验,结果ＡＨ法的5年生存率及生存期均有明显提高。从此,这一疗法成为了治疗局限型小细胞肺癌不变的标准治疗方案。SCLC标准化疗方案•ＳＣＬＣ经典的联合化疗方案主要有2个,即ＣＡＶ(ＣＴＸ、ＡＤＭ、ＶＣＲ)和ＥＰ(ＤＤＰ、Ｖｐ16)方案•研究表明对局限期患者,含Ｖｐ16的联合化疗方案的远期疗效优于不含Ｖｐ16的化疗方案•多数临床医生倾向于用ＥＰ或CE方案作为ＳＣＬＣ的主要治疗方案。部分医生喜欢用ＣＡＶ与ＥＰ方案交替化疗,其理论依据是采用无交叉耐药的方案交替化疗有可能减少耐药性的产生,从而提高化疗疗效。尽管两个方案中的药物组成完全不同,但它们并非完全无交叉耐药。临床研究发现,ＥＰ方案化疗失败的患者,采用ＣＡＶ方案,有效率不到15%,ＣＡＶ化疗无效的患者,采用ＥＰ方案,则有40%～50%的人有效SCLC标准化疗方案另一研究报道,将一组广泛期的ＳＣＬＣ患者随机分组,一组接受5个周期的ＣＡＥ(ＣＴＸ、ＡＤＭ、Ｖｐ6)方案,另一组第1、3、5周期接受ＣＡＥ方案,第2、4周期接受ＶＩＰ(ＶＣＲ、异环磷酰胺、卡铂)方案,结果两组患者的中位生存期没有显著性差异。因此,从目前的研究来看,交替化疗与传统方案的疗效并无本质性差异。ＳＣＬＣ的最佳化疗疗程•有作者进行了较大规模的随机试验,ＳＣＬＣ患者先接受5个周期的ＣＡＥ方案化疗,再随机分组,一组停止化疗,另一组再接受7个周期的化疗,方案不变,两组患者的5年生存率分别为4.1%和4.2%•另一项Ⅲ期试验报道,497名ＳＣＬＣ患者接受6个周期的化疗,化疗结束时处于部分或完全缓解的患者再随机分组,一组不再化疗,另一组再接受6个周期的化疗,方案不变。试验结果显示,接受了12个周期化疗的患者其生存期与6个周期的患者相比,并没有延长ＳＣＬＣ的最佳化疗疗程•另有作者报道,将ＳＣＬＣ患者随机分组,一组给予3个周期的诱导化疗,另一组给予6个周期的诱导化疗。结果两组的毒副反应、生活质量没有显著性差异,接受6个周期化疗的患者其中位生存期略有提高,但无统计学意义。•对局限期的ＳＣＬＣ,国外一般采用同步的化疗加局部放疗。美国东部肿瘤协作组的研究表明,4个周期的化疗加上同步的局部放疗可以达到最佳疗效,增加化疗次数并不能提高疗效。•国内患者一般难以耐受同步放化疗,因此多采用“夹心”法治疗局限期ＳＣＬＣ,通常是几个周期化疗结束后给予局部放疗,然后再给予几个周期的化疗。•总之,对于ＳＣＬＣ患者,目前一般认为4～6个周期的化疗已较为合适,过多的周期并不增加疗效。ＳＣＬＣ的化疗强度•一组ＳＣＬＣ患者采用标准剂量的ＥＰ方案化疗,另一组剂量增加,结果两组缓解率、中位生存期和1年生存率均无显著性差异,但大剂量组的骨髓毒性明显高于标准剂量组。•另一项较大规模的Ⅲ期临床研究对广泛期ＳＣＬＣ进行了观察,患者随机分组,对照组按标准剂量ＣＡＶ方案化疗,试验组ＣＴＸ和ＡＤＭ的剂量提高,结果两组的有效率和中位生存期没有显著性差异,但大剂量组的毒副反应明显高于对照组。ＳＣＬＣ的化疗强度•对局限期的ＳＣＬＣ,情况不尽相同。Ariagada等对局限期的ＳＣＬＣ进行了Ⅲ期随机试验,对照组接受标准剂量的ＤＤＰ、ＣＴＸ、Ｖｐ16、ＡＤＭ加胸部放疗,试验组化疗方案相同,只是ＣＴＸ和ＤＤＰ的剂量增加20%,结果试验组的2年生存率高于对照组。•国外学者认为,对广泛期的ＳＣＬＣ,提高化疗强度并不能提高远期疗效,故不主张盲目增加化疗药物剂量。但对局限期的患者而言,提高化疗强度有可能在一定程度上提高生存率,因此对这类患者,化疗的剂量应接近患者所能耐受的最大剂量。国内部分学者对这一观点持异议。复发或一线化疗失败患者的治疗•诱导化疗结束后3个月内复发或一线化疗无效的患者称为难治性患者。•ＳＣＬＣ治疗后复发的患者再次化疗是否有效主要取决于两个因素:①初次化疗是否有效,尤其是达到过完全缓解的患者再次化疗的有效率较高;②复发时间距初次化疗结束的时间越短,再次化疗效果越差。对于初次化疗结束后3个月内复发的患者,以往的研究表明再次化疗效果不好,有效率很低。复发或一线化疗失败患者的治疗•对于一线化疗方案无效的患者,采用二线化疗效果也不理想,喜树碱11(ＣＰＴ11)+ＤＤＰ的有效率为29%,中位生存期8个月。卡铂+紫杉醇的有效率为25%,中位生存期7个月,单用拓扑特肯化疗的有效率低于10%。此外,还有多种联合化疗方案,但有效率很少超过20%•但近有文献报道[10],初次化疗采用ＣＡＥ方案化疗后3个月内复发的患者,采用紫杉醇+卡铂治疗,有效率高达30%,这可能是因为ＣＡＥ方案与紫杉醇+卡铂方案无交叉耐药的原因。复发或一线化疗失败患者的治疗•多数患者复发时通常换用其它方案化疗,但有些患者如诱导化疗效果较好、缓解时间较长,复发时采用原方案化疗仍可获得疗效。•Fujita等报道,一组复发的患者采用DDP+异环磷酰胺+CPT11化疗,每4周重复一次。全组完全缓解1例,部分缓解16例,有效率为94.4%,中位生存时间339天,1年生存率47.5%,Ⅳ度中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别是61%和33%。Negoros等报道采用CPT11+VP16治疗复发SCLC,有效率为71%,中位生存期271天。总体而言,对复发者采用何方案进行补救化疗尚无定论,目前的趋势是采用一些含较新药物的联合方案,如CPT11、拓扑特肯、紫杉醇、异环磷酰胺等。新的化疗药物在ＳＣＬＣ中的应用•近十年来,一些新的对非小细胞肺癌有效的化疗药物开始用于ＳＣＬＣ的治疗,有拓扑特肯、ＣＰＴ11、双氟胞苷、异长春花碱、紫杉醇等,其中被看好的主要是ＣＰＴ11、拓扑特肯和紫杉醇。各种单药的有效率见表1ＣＰＴ11•Ｎｏｄａ等报道,154名广泛期ＳＣＬＣ随机分组,一组采用ＣＰＴ11加ＤＤＰ化疗(ＣＰ组),另一组采用ＥＰ方案化疗,结果ＣＰ组和ＥＰ组的中位生存期分别是12.8月和9.4月(Ｐ=0.002),2年生存率分别是19.5%和5.2%,ＣＰ组的疗效高于ＥＰ组,ＥＰ组危及生命的骨髓抑制的发生率高于ＣＰ组,但ＣＰ组严重或危及生命的腹泻的发生率高于ＥＰ组。本文引起了人们的极大兴趣,被认为是近20年来ＳＣＬＣ化疗的重要进展之一。Japan:aphasetwostudy•CPT-11(80mg/m(2))wasgivenonday1,8and15everyfourweeks•ifosfamide(1.5g/m(2))wasgivenondays1through3every4weeks.•Thirty-fourpatients(29men)withamedianageof69years(range42-77)andamedianEasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)perform