小细胞肺癌ASTRO

肿瘤科许文婧2020.06.2201概述肿瘤科DepartmentofOncology小细胞肺癌（SCLC）是第二常见的胸腔恶性肿瘤，约占新诊断肺癌的13％。SCLC是一种是侵袭性恶性肿瘤，只有约三分之一的患者被诊断为适合局部治疗的阶段（I-III期疾病），其余三分之二存在远处转移。既往30年内，局部SCLC的标准治疗方法是包括化疗和早期介入的加速超分割放疗（bid/day）和预防性颅脑照射（PCI）。而进展期患者，治疗通常包含4-8周期的化疗，加或不加PCI。1临床试验对传统RT疗法提出了挑战01临床试验2015CHEST2017MRI监察convert研究2018免疫2015年，针对广泛期的CREST研究，胸腔放疗可为广泛期SCLC带来长期生存获益。2017年日本的研究发现进展期SCLC中，针对能进行MRI影像监察脑转移时，PCI没有带来明显生存获益。2018年一项针对未经治疗的进展期小细胞肺癌EC(VP16+卡铂)方案或不加Atezolizu单抗的研究，发现在化学疗法中添加免疫疗法可改善生存。2017年，研究qd与bid放射治疗的CONVERT试验（欧洲），发现疗效相当，除粒细胞减少外的毒副反应相似。1ASTRO放疗指南更新01随着不断的新的实验数据出现，包括以及新的RT治疗方法的应用（立体定向放射治疗SBRT，调强放射治疗IMRT和质子治疗），ASTRO制定了关于SCLC的放疗指南。该指南涵盖了用于I和II期的SBRT，局限期SCLC的放疗，用于局部和进展期SCLC的PCI，以及在进展期SCLC中进行胸腔巩固RT联合治疗，为最佳临床决策提供依据。局限期SCLC的RTQ1•T1-2N0手术为优先考虑（NCCN2020V3./CSCO2019均为2A类推荐）•超过T1-2N0的局限期，对于状况良好的患者，同步放化疗是标准治疗；也可以用于有合并症，但PS状态良好的患者；亦可用于PS良好的且经过慎重选择的健康的老年（70岁）患者。（2019CSCO推荐超过T1-2N0的LS，PS0-2（1类推荐）或由于肿瘤导致的PS3-4（2A类推荐）推荐同步放化疗，非肿瘤导致的PS3-4,推荐最佳支持治疗）•在进行局限期SCLC的同步放化疗时，较早的胸腔放疗优于延迟的胸腔放疗，理想情况下，放疗应从化疗的第1或第2周期开始。但是，不应该为了强行追求放疗来配合第一周期的化疗为目标，而推迟化疗。•如果肿瘤缩小可能会降低放射毒性，那么从化疗的第3周期开始RT可能对部分患者更为理想（尽管支持的研究数据有限）。局限期SCLC的RTQ1局限期SCLC的RTQ1•根据2项随机试验和其他的研究，局限期SCLC中RT的最佳剂量和分割为4500cGy，每次150cGy，每天两次，共计30次/3周，两次放疗间隔至少6小时。•CONVERT:该试验在化疗第一周期的22天时，将患者随机分配到超分割组（BID45Gy，分30次）或常规组（OD66Gy，分33次）RT的组中。如果需要则给予PCI。•超分割组与常规组的中位OS期，30月vs25月，2年OS率56%vs51%，5年OS率分别为34%vs31%，中位PFS分别为15.4月vs14.3月（P值均大于0.05）。超分割组与常规组依从性91%vs88%。急性毒性方面，超分割组有更多的4级中性粒细胞减少症（49%vs38%，P=0.05），其余急性毒性两组无统计学差异。远期毒性也相当，3-4度放射性食管炎两组发生率无差别（均为19%），3-4度放射性肺炎两组发生率均较低（2.5%vs2.2%）。局限期SCLC的RTQ1不愿意或无法接受每日两次RT的患者，每日方案，RT总计6000至7000cGy是可以接受的选择。研究表明，该剂量范围以及等效于每天两次的治疗方案，（部分患者剂量低至5000cGy的RT可能也能等效）。但通常不建议单次剂量大于300cGy。局限期SCLC的RTQ1局部SCLC的治疗靶区推荐的范围是影像学（PET-CT/CT成像上的异常，CT上异常/肿大的淋巴结）或病理学上证实的靶区(累及野)。放疗范围与肺癌CT表现的肿瘤总体趋势一致，通过限制靶区范围将放疗毒性降至最低。对未明显受侵的同侧肺门的处理存在差异（部分研究包括在放疗范围内，而另一些没有）。此外，如果涉及隆突下或气管旁下淋巴结转移，则肺门将大量接受到的辐射剂量。由于SCLC对化学敏感，并且RT可能要等到第2周期或更晚才开始，因此从诊断到RT可能会出现肿瘤缩小。放疗的靶区建议：在淋巴结范围参考化疗前的，但原发性肺部肿瘤轮廓可与化疗后的体积相匹配。局限期SCLC的RTQ1为了降低正常的组织毒性，建议在3D-RT的基础上使用调强方法（例如IMRT或VMAT），肿瘤运动管理技术（4D-CT、ABC）和图像指导（IGRT）。与NSCLC不同，SCLC治疗中先进的RT技术的数据有限。质子治疗可能会进一步降低正常组织的毒性，但有关其在SCLC治疗中作用的前瞻性数据有限，鼓励适合的病人参与临床试验。关于SCLC术后放疗的作用的数据有限，RT适应症的建议参考NSCLC。对于阳性切缘或不完全切除的患者，应给予术后RT；对于术前淋巴结临床阴性且手术时N2阳性的患者，权衡风险获益比后可以考虑术后RT。由于SCLC中N0-1疾病的获益比较N2疾病的益处小，因此一般不建议术后进行RT。目前尚无术后标准的治疗量，可以参考NSCLC文献。（2019版COSO将术后N1-2推荐辅助放疗，2A类证据；NCCN2020推荐N2：+辅助放疗，N1±辅助放疗，2A类证据）1Q2SBRT是一种采用高度适形技术将在1到5个肿瘤病灶（胸腔）上使用非常高的消融剂量的技术，越来越多地用于的I期和II期的SCLC。尽管迄今为止的数据有限，但这种方式因合并症、功能状况、基线肺功能差或希望避免手术或不能手术的患者特别有用。SBRT最适合老年患者或PS有限的患者，经组织学证实为I至II期、N-、位于周围的SCLC。在可行的情况下，应采用侵入性的纵隔分期来确认纵隔淋巴结的状态。或通过胸部CT和PET-CT来证实淋巴结情况。1Q2SBRT不适合患有“超中心”肿瘤的患者，这些肿瘤的靶区直接接触或重叠近端支气管树、气管、主干支气管、食道、肺静脉或肺动脉（可能引发严重并发症：出血或瘘等）。中心病变与周围病变相比，淋巴结转移的倾向甚至更高，而且超中心肿瘤也常侵犯纵隔结构，这增加了SBRT毒性的风险。1Q2•此外，局限期SCLC的SBRT回顾性研究1，评估了来自24个机构74例患者中的76个病变。只有59％的患者接受了化疗，而大于30％的患者的PS较差（2-3分）。尽管如此，在3年时局部无进展生存率为96.1％，与接受化疗的患者的比较，中位DFS（61.3月vs.9.0月，p=0.02）和OS（31.4月vs.14.3月，p=0.02）升高。•尽管患者人数似乎很少，但由于SCLC的I和II期淋巴结阴性的患者在诊断时较为少见（10%），因此考虑这两个队列相对数量较大。提示SBRT与常规分次放疗在局控率上相似，而具有轻度的毒性；SBRT可能可以运用于可以行同步放化疗的局部SCLC的I和II期淋巴结阴性患者。1OutcomesofStereotacticBodyRadiotherapyforT1-T2N0SmallCellCarcinomaAccordingtoAdditionofChemotherapyandProphylacticCranialIrradiation:AMulticenterAnalysis.ClinLungCancer.2017Nov;18(6):675-681.e1.1Q2•对于具有SBRT指征的I期和II期淋巴结阴性的SCLC患者，应考虑到复发和转移的可能，对有耐受能力的患者进行化疗，化疗与I期和II期小细胞肺癌的局部治疗相结合，可能会提高总体生存率（OS），鉴于SBRT疗程短，因此在开始化疗之前或完成后序贯SBRT，或早期化疗之间进行。•如果在开始化疗的前两个周期之间未开始SBRT，可从RT的第1天开始同时进行化疗，在局限期SCLC中具有良好的安全性和有效性。•由于已知的SCLC对化疗反应性，建议在治疗过程中尽早加入SBRT（开始化疗1至2个周期后），由于治疗反应，肺部肿瘤可能会明显缩小，在定位成像时可能变得不可见。因为需要考虑肿瘤的三维适形以及RT过程中肿瘤体积的可能变化，SBRT还应考虑进行体积图像指导（即CBCT）。Q3•由于血脑屏障的低渗透性，用于SCLC的标准化疗方案（EP）在中枢神经系统中的疗效有限。在接受化学放射治疗的SCLC患者中，约有59％至69％最终会发展为脑转移（BM）。•对PCI的研究表明，PCI可以最大程度地降低BM的发病率和病死率。对大多数局限期SCLC患者的临床试验进行的荟萃分析显示，使用PCI在3年时具有5.4％的OS绝对优势，尽管Aupérin荟萃分析仅包括初始治疗完全缓解的患者（主要通过胸部X线照片评估），参而考现代成像技术，可以推断PCI可为完全或部分缓解的患者带来获益。Q3•考虑到中枢神经系统作为SCLC治疗失败部位的重要性，如果考虑PCI的情况下，建议在化放疗完成后进行磁共振成像重新分期。•有研究了发现MRI监测在SCLC放化疗后再分期的价值，该项实验发现20％至32％的患者在放化疗间隔期发展成BM。因此合适的影像检查可提供预后信息，并指导全脑放疗介入时机和剂量。•因为对小病变的敏感性更高，增强MRI是推荐的成像方式；增强CT在MRI禁忌症患者的分期和观察中仍然起到作用。Q3•对于局限期患者，对最初的化放疗有反应，并且在MRI重新分期后，仍然没有BM的证据，则有必要进行PCI评估。•在一项对2项平行随机研究的汇总分析中，对500例患者进行评估，作为首个复发部位，5年的累积脑转移率，对照组37％VS.PCI组20％。•另一项较小的随机试验，BM发生率对照组32％VS.PCI组3.8％。回顾早期报道的局限期SCLC，进行荟萃分析发现使用PCI使得OS获益，最终的发展为BM风险比为在0.45至0.50之间。Q3•然而这些表明PCI能使OS获益的研究，在很大程度上是在MRI普及使用之前。•对局限期SCLC放疗后MRI阴性，37％至41％的无PCI的患者，在随访过程中使用MRI再分期后，发现了BM。•更多近期报道显示局限期SCLC患者使用PCI的显着优势，其中包括3项大型回顾性研究；这些研究表明，即使在初次治疗后接受MRI在分期的患者中，PCI使其生存率也有所提高。•综上所述，文献表明，PCI仍然是大多数对放化疗有反应的局限期SCLC患者的治疗标准。Q3但是部分亚组分析有着不同的结论。多项研究表明，I期疾病中BM发展的风险相对较低，尚未确定PCI相关的OS获益。鉴于PCI对生活质量和神经毒性的负面影响，不应对该人群进行PCI常规治疗，需要讨论风险收益比。另一个考虑因素是，SCLC人群往往是老年人，有吸烟史和许多合并症。许多随机证据表明PCI获益的患者排除了＞70岁的患者，此外，一项前瞻性PCI试验分析中发现年龄的增加是慢性神经毒性的最重要因素。加拿大两项研究表明，局限期SCLC且对化放疗反应不完全的患者可能无法从PCI中受益。鉴于此类亚组的获益不确定，并且考虑到PCI伴有毒性，对于年龄较大，PS状态不佳，既往存在神经认知疾病等情况或明显合并症的患者，决策需要谨慎。1Q3•对于接受PCI的局限期SCLC患者，建议的方案为2500cGy/10f，更高剂量的BM的2年发病率未见明显降低。鉴于高剂量组死亡率增加，建议将2500cGy作为局限期SCLC的治疗标准。其他类似研究明，在PCI随意增加剂量是不利的，（RTOG）0212研究（2500cGy对3600cGy）对认知结局进行了分析，结果表明高剂量组慢性神经毒性明显增加。•目前正在进行的临床试验（NRG肿瘤学试验CC003）评估降低PCI中神经毒性风险的策略，其中包括药物干预（美金刚胺）和海马保护，目前这些病人脑转移失败率的数据尚不明确。Q3在广泛期SCLC中，一项前瞻性随机试验中，在对化疗有