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1PK/PD多面观：从理论到实践副标题：——用PK/PD指导临床抗菌药物使用专家圆桌会全纪录作者：伊文来源：中国医学论坛报我国细菌耐药问题严重，为了推动抗菌药物的合理使用，《中国医学论坛报》于2013年9月25日在北京召开了“用PK/PD指导临床抗菌药物的使用”专家圆桌会。会议由中国人民解放军总医院刘又宁教授担任主席，来自全国药学、呼吸、血液、重症、感染以及检验领域的专家进行了多学科讨论。中心发言PK/PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟讲者：中国人民解放军总医院临床药理研究室王睿世界卫生组织在2011年4月7日世界卫生日提到，今天不采取行动，对于多重耐药菌感染，明天将无药可用。如何更好地应对多重耐药菌的感染？2004年，查理（Charles）提出了优化抗菌治疗的概念。抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）分类及其在临床用药方案设计中的应用已得到国内外学者的普遍认同。根据PK/PD，可将抗菌药物分为3类：浓度依赖性、时间依赖性以及与时间有关，但抗菌活性持续时间较长的药物（图1）。对于浓度依赖性药物，可日剂量单次给药，使其峰浓度较高；对于时间依赖性药物，最好按日剂量分次给药；对于第三类抗菌药，根据药物种类不同，有不同的给药方案。PK/PD参数与疗效的相关性见表。通过药物与临床疗效相关性的研究，可获得PK/PD参数的达标值。在进行PK/PD计算或考察给药方案是否合理时，可应用蒙特卡罗模拟的方法，这是一种基于“随机数”的计算方法。为什么需要蒙特卡罗模拟？原因如下：①通过体外、动物与患者的研究，可得到抗感染治疗所需的PK/PD参数与目标值；②临床无法获得每1例患者的PK/PD参数；③大样本人群和（或）细菌群体参数可以指导临床用药；④人群和（或）细菌的参数差别极大，但有一定分布规律，利用蒙特卡罗模拟发现这种规律，可得到在某种感染中采用某种用药方案时可取得目标值的概率。蒙特卡罗模拟中有两个重要参数：达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）。PTA是指在蒙特卡罗模拟时，在某一特定浓度时达到药效学参数的概率。CFR是指2特定剂量的某药对某一群病原菌的达标概率。通过大量研究，可得到预测抗菌药物疗效的PK/PD折点。进行蒙特卡罗模拟时，有一个关键软件——水晶球软件。应用蒙特卡罗模拟和水晶球软件进行研究表明，时间依赖性抗菌药物，随着给药间隔缩短，或静脉滴注时间增加，其PTA和CFR值增加。抗感染药物PK/PD理论的临床应用讲者：中国人民解放军总医院呼吸科刘又宁如何用好现有的抗菌药物，延缓细菌耐药的发生，是当今临床的迫切任务。PK/PD理论有助于优化抗菌药物给药方案、提高疗效、减少毒副作用，并能防止耐药菌株产生。有些细菌存在天然耐药，例如，铜绿假单胞菌对替加环素耐药就属于天然耐药。但大部分耐药是抗菌药物的筛选作用所致，药物杀灭敏感菌株，留下耐药菌株，或菌株发生突变。很多人认为，细菌耐药主要在亚MIC药物浓度下发生，其实临床上这种情况并不多见。当组织药物浓度位于防耐药突变选择窗（MSW），即防耐药突变浓度（MPC）和MIC之间时，抗菌药物敏感菌株被抑制，但不能抑制发生第一步突变的菌株，这时耐药菌株亚群选择性增殖，容易发生耐药（图2）。在时间依赖性抗菌药物中，不同种类的药物对同一种细菌T＞MIC值的要求是不同的，同一种药物对不同的细菌也不同，T＞MIC值不是一个固定的概念，它应随药物和（或）细菌而改变。使T＞MIC最大化有3个原则，即药物、剂量和持续时间。具体包括：①选择PD优异的抗菌药物；②选择安全性高的药物；③增加每天用药次数；④增加每次使用剂量；⑤延长每次用药的持续时间。研究显示，对于时间依赖性抗菌药物，增加给药次数较增加每次给药剂量更高效。增加持续输注时间能明显延长T＞MIC的时间，但如果药物在溶液中不稳定，则不适合持续输注。浓度依赖性药物应如何应用？目前对氨基糖苷类药物的用法比较确定，即日剂量一次应用，无论半衰期长短。这种用法下，药效升高，药物毒性降低，因为耳蜗细胞和肾上皮细胞对氨基糖苷类药物的摄取存在“饱和”现象。喹诺酮类药物的毒性具剂量依赖性，对于长半衰期的喹诺酮类药物，最好一天用一次；短半衰期的喹诺酮类药物，考虑到其毒性，目前认为还是应该分次给药。3在ICU中依据PK/PD优化抗菌药物剂量讲者：复旦大学附属华东医院重症监护科宋晓华重症患者的病理生理状态可能影响药物的PK和PD重度脓毒症和脓毒性休克患者的抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）是个备受关注的话题。目前我们获得的PK/PD参数大部分来源于健康志愿者。而重症患者的各种病理生理状态（例如肝肾功能不全、组织低灌注等等）可能已经改变了药物的PK状况。与健康志愿者相比，应用于重症患者的一些抗菌药物在剂量上会有显著不同。在脓毒症早期阶段，患者表观分布容积（Vd）和清除率（CL）通常增加。有研究表明，对于β-内酰胺类抗菌药物，如果不进行剂量调整，70%的患者没有达到抗菌药物理想浓度，50%须增加剂量，20%～30%须减少剂量。过去我们认为，重症患者有器官功能障碍，通常应减少药物剂量，而这个研究颠覆了这一观点，提出在常规剂量下，更多患者须增加剂量。在不同情况下，脓毒症对药物PK和PD的影响并不一样。心输出量代偿性增加时，CL增加，血药浓度下降；毛细血管渗漏和（或）蛋白结合力改变时，Vd增加，血药浓度下降。如果出现终末期肝肾功能衰竭，CL降低，血药浓度升高。此外，一些治疗方案（例如体外循环）也会影响药物的代谢。总之，重症患者血药浓度受多种因素影响，应根据患者状况，及时调整用药剂量。确定重症患者的给药剂量，应考虑4个因素可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标通常血药浓度为4~5倍最低抑菌浓度（MIC）、游离药物浓度大于MIC的时间占给药间隔的百分比（fTMIC）为40%~70%时，可较好地清除病原体。病原体的敏感性重症监护病房（ICU）内的病原体对抗菌药物的敏感性下降，需要增加药物剂量以达到PK/PD目标值。药物的VdVd指药物在体内达到动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值。Vd明显地受到疾病相关的病理变化（如毛细血管渗漏）和药物亲水性或亲脂性的影响。Vd较大时，相同的给药剂量下，血药浓度较低（图）。此外，由于只有非结合型的药物才具有药物活性，因此，相同剂量下，低蛋白血症的患者游离抗菌药物浓度增加，药物毒性也可能增加。应用蛋白结合力高的药物时，应特别注意这一点。Vd决定了负荷剂量（初始剂量）。ICU患者发生毛细血管渗漏时，水溶性药物渗透到组织间隙中，血药浓度不能达标，须增加负荷剂量。药物的CLCL决定了下次给药的剂量，CL与肾功能相关。计算CL的方法很多，对ICU患者而言，通过收集尿液标本计算CL是最准确的方法。有学者指出，在多器官功能障碍综合征（MODS）时，抗菌药物的最佳维持剂量须根据药物的清除状况和肝、肾功能状况进行指导和调整；时间依赖性抗菌药物，应减剂量，不减次数；浓度依赖性的抗菌药物，应减次数，不减剂量。4总之，对于同一种疾病，应用相同剂量的同一种药物，若患者病理生理情况不同，疗效也不一样。ICU中细菌耐药很常见，但并不意味着无法治疗，在PK/PD指导下，增加给药浓度或延长给药时间，可能会获得较好的疗效。重症感染患者CRRT时的抗菌药物剂量探讨讲者：第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬CRRT对抗菌药物PK/PD的影响在世界范围内，急性肾损伤（AKI）大约影响7%的住院患者。1980~2005年间，美国有AKI诊断的出院患者数量增加了20倍，需要肾脏替代治疗（RRT）者约占15%。而脓毒症导致的AKI占总AKI的50%。在AKI重症患者中，影响抗菌药物给药剂量的因素很多（见表）。连续肾脏替代疗法（CRRT）会影响抗菌药物的PK/PD，造成抗菌药物剂量选择困难。原因如下：①与未行CRRT的患者相比，行CRRT的患者有较大的Vd变化；②患者白蛋白浓度降低，减少了与抗菌药物的结合率；③CRRT改变了药物在胃肠道的吸收和肝脏的药物清除能力。此外，不同CRRT的时间、频率和强度也会影响药物的清除。特别是2000年以来，高通量CRRT的应用增加了抗菌药物的清除，但我们仍然在使用旧的CRRT时抗菌药物剂量指南，可能导致给药剂量不足或治疗无效的临床结果出现。尽管一些已经出版的剂量推荐方法被广泛应用，但并未在临床充分检验这些方法能否达到治疗目标。另外，根据不同计算公式得到的抗菌药物推荐剂量的数量级可能不同。因此，加强CRRT时抗菌药物的PK/PD研究已成为当前的热点。CRRT时抗菌药物的剂量选择为接受CRRT治疗的脓毒症患者选择抗菌药物剂量时，应考虑以下因素：抗菌药物的PK、患者的体重、残留肾功能、肾脏替代治疗的模式、疾病的严重程度和MIC等。CRRT时选择抗菌药物剂量的原则为，实现最大的杀菌效果和最小的副作用。优化抗菌药物剂量依赖于PK的目标值和可疑病原体的MIC值。药物的负荷剂量依赖于Vd，维持剂量依赖于CL。CRRT时，CL依赖于CRRT的剂量、模式和抗菌药物的过筛或饱和度参数。过筛和饱和度参数与血浆蛋白结合率关系密切，在肾功能衰竭时可能发生改变。总之，患者体内外众多的变量影响了CRRT时抗菌药物的需要量。近年来，随着对重症患者Vd变化的关注增加，对抗菌药物的推荐剂量也有所增加。CRRT时常用抗菌药物推荐剂量的一般性原则为：低通量CRRT时，抗菌药物推荐剂量基本为正常日需量；高通量CRRT时，抗菌药物推荐剂量基本为正常日需量的1倍。对重症感染CRRT的进一步关注点5系统性回顾CRRT时脓毒症患者的抗菌药物剂量的研究指出，关于CRRT时的剂量选择依据，没有一项研究提供了充分的数据，涉及基础PK参数的Vd和CL的研究在这些研究中仅占79%和81%。关于血浆蛋白与抗菌药物的结合率、血浆蛋白浓度、特别的抗菌药物目标浓度等研究非常少，与致病微生物MIC相关的研究也非常少。研究显示，许多患者因AKI接受CRRT时，采用常规抗菌药物的剂量时，常由于给药剂量不足出现亚治疗浓度。在目前的临床实践中，许多普遍使用的抗菌药物剂量指南是建立在间断透析及较低血流和透析率的检查性CRRT的基础之上的。总之，接受CRRT的成年重症感染患者出现抗菌药物亚治疗浓度和治疗失败的风险很高，采用常规抗菌药物剂量很可能是不恰当的。对于行CRRT的AKI患者，支持调整抗菌药物负荷剂量的文献很少，有待大量有效的临床数据支持抗菌药物的个体化应用。一些已经出版的剂量推荐方法尽管被广泛应用，但并未在临床充分检验这些方法达到目标治疗水平的可行性。在可能的条件下，临床行CRRT时应进行药物监测，特别是应用低治疗指数的药物时，更应进行监测。参会专家现场讨论参会专家现场讨论北京大学人民医院重症监护科安友仲教授：抗感染治疗应做到“知己知彼”关于抗感染治疗，我想提几个需要注意的问题：第一，要了解患者，只有病情非常危重的患者才会发生不常见的微生物感染；第二，要知道人体体腔本身携带微生物，只有当机体功能减弱时，这些平常与人体共存的微生物才有可能致病；第三，要知道药动学/药效学（PK/PD），且其绝非统一的模式。我们知道测定最低抑菌浓度（MIC），知道计算血药浓度，可如果感染不在血液，而在组织中，应怎样处理？当表观分布容积因细胞外液的增加而增加，使某些水溶性较强、蛋白结合率较低的药物浓度不易达标时，需要调整药物剂量，但又不能忽视患者的肝肾功能，如何权衡？所以，如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物监测（TDM）。希望临床医生、药理和微生物的专家，能做到“三位一体”，了解我们的患者，了解病原体及其分布，了解感染部位所在，了解所用的药物能够到达哪里，了解药物的PK/PD及其对微生物的敏感性。6北京朝阳医院感染和临床微生物科曹彬教授：PK/PD理论应用于抗感染的个体化治疗难度大PK/PD理论应用于抗感染个体化治疗难度比较大。若已明确为细菌感染，明确致病菌的体外药敏（如，MIC值），用PK/PD理论指导抗感染治疗没有问题。但临床情况往往比较复杂，感染性疾病的诊断问题更为困难。有时患者发热，但难以判断是否为细菌感染；有时脓毒症诊断明确，但却不知道感染灶在哪里。PK/