妊娠期甲状腺疾病的诊治

妊娠期甲状腺疾病的诊治——常见临床问题的解答及案例分析北京大学人民医院产科王雁2018.5.22AMERICACHINA2011妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：ATA指南2012妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南：中华医学会内分泌学会和围产医学分会2015妊娠甲状腺疾病(No.148)：ACOG指南2017妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：ATA指南指南的更新胎儿甲状腺组织的发育与成熟胎儿甲状腺素的分泌受精后24天---甲状腺开始形成妊娠第13周---甲状腺开始摄碘并合成甲状腺素T4妊娠12-14周---血清中可检出低水平TT4和FT4（主要为母体转运）孕中期---随着胎儿甲状腺开始合成甲状腺素，血清中TT4开始增加孕36周---TT4达到非孕妇的水平，源于胎儿甲状腺的分泌增加+母体雌激素刺激胎儿肝脏产生的甲状腺结合球蛋白。胎儿血清中TT3明显低于出生后，非活性T3占比例更大。TSH持续高于同期母体水平。胎儿甲状腺的发育胎盘脱碘酶甲状腺素转运相关酶D2活性T4→T3D3灭活T3→反T3胎盘以D3为主D3活性为D2的200倍从母体转运到胎儿循环中的大部分甲状腺素被灭活，在脱碘过程中释放的碘可以作为胎儿甲状腺素合成的原料二者的相互作用保证胎盘“适度”转运母体甲状腺素以减小母体甲状腺功能异常对胎儿的影响胎儿体内来自母体的甲状腺素在出生后迅速消失，半衰期3~4天甲状腺相关物质的胎盘转运---甲状腺素•钠-碘转运体（NIS）介导的主动转运过程•依赖Na+-K+-ATP酶产生的Na+电化学梯度做为驱动转运溶质进入细胞内•基因位于19号染色体，含15个外显子和14个内含子•如果母体碘摄入过多，会导致胎儿体内碘过多，从而抑制胎儿甲状腺的发育甲状腺相关物质的胎盘转运---碘•孕中期开始，母体的IgG类抗体通过胎盘Fc受体完成胎盘转运•TPOAbTgAbTRAb---IgG•TPOAbTgAb通常不会影响胎儿或新生儿的甲状腺功能•TRAb可能是混合型抗体（刺激性+抑制性），对胎儿的影响更复杂，可能导致胎儿及新生儿发生甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低甲状腺相关物质的胎盘转运---免疫球蛋白•丙硫氧嘧啶（PTU，严重肝损伤风险，包括肝衰竭和死亡）•甲巯咪唑（MMI，致畸风险）•都可以通过胎盘转运至胎儿体内•转运量与药物浓度有关•孕晚期二者的胎盘通过率相近•孕早期胎盘通过率尚不清楚•T1优先选择PTU，MMI为二线选择•T2/3优先选择MMI•哺乳期优先选择MMI，PTU为二线选择，20~30mg/d是安全的，哺乳后服用甲状腺相关物质的胎盘转运---抗甲状腺药物甲亢重度子痫前期心衰流产早产低体重胎儿甲亢亚临床甲亢与不良妊娠结局无明显关系甲减子痫前期流产早产低体重损害婴儿神经系统认知功能的发育亚临床甲减流产早产GDM增加幼儿神经智力发育损害的风险母体甲状腺疾病对胎儿的影响和治疗•MMI和PTU均可引起出生缺陷，缺陷谱不同•MMI导致的出生缺陷更严重–PTU7.98%，MMI9.12%，无ATD暴露者5.7%•皮肤发育不全、脐膨出、腹裂、食道闭锁、胆道闭锁、面部畸形、肾发育不全等•时间窗主要在孕6周~10周，因此，为减少MMI的致畸作用，建议在孕6周前停用该药母体甲状腺疾病对胎儿的影响及治疗---ATD•大多数是有母体的TRAb转运到胎儿引起的，见于1%~2%的Graves病孕妇•因受TRAb和ATD的双重影响，新生儿是否发生甲亢和甲亢发生的时间有所不同•通常新生儿Graves病要到生后第1周末才会出现（ATD已经从新生儿循环中清除，而TRAb尚未清除），也可能会延迟出现，有必要对高风险婴儿进行严密随访，通常持续时间为1~3个月，也可能更长。•常规治疗方法是PTU5~10mg/kg.d，许多儿科内分泌专家改用MMI0.5~1mg/kg.d母体甲状腺疾病对新生儿的影响及治疗---新生儿甲亢•分为持续性甲低暂时性甲低•母体甲状腺疾病导致的新生儿甲低往往是暂时性的•主要由ATD和抑制性TRAb引起，后者诱导的新生儿甲低较为少见•TRAb半衰期1~2周，抗体诱导的甲低通常持续3个月•一经诊断应立即治疗，左旋甲状腺素母体甲状腺疾病对新生儿的影响及治疗---新生儿甲低Graves病备孕期间治疗方案的选择——药物同位素手术服用ATD期间可能妊娠者需尽快确认，以决定是否继续应用ATD，低剂量（MMI5~10mg/dPTU100~200mg/d）能维持甲功正常者停用所有ATD，定期复查甲功，孕早期1次/周，此后1次/月甲减备孕期间药物调整维持TSH参考范围下限~2.5mU/L可能妊娠者需尽快确认，增加左旋甲状腺素20~30%妊娠及分娩期Graves病同位素/手术治疗者：孕早期评估TRAb浓度阳性者18~22周再次测定过高者（3倍以上）或服用ATD至孕晚期者，30~34周再次测定，以评估是否需要进行新生儿和产后监测减少母体甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响易混淆的几个临床问题一、妊娠期特异血清甲状腺功能指标参考值TSHFT4产妇状态早期↓中期−晚期↑无变化正常妊娠↓↑甲亢↓−亚临床甲亢↑↓甲减↑−亚临床甲减要充分考虑不同种族、人群妊娠期TSH和FT4参考值范围的差异，以及不同药盒的检测结果变异性较大•有研究发现，TSH在中国妊娠早期妇女中的上限为4~5mU/L，妊娠中晚期还有一定的升高•目前未能提供绝对唯一的参考值•可以明确的是中国人在正常妊娠期TSH水平比西方人高，不能将TSH2.5~3mU/L做为正常上限值切点YanY,DongZ,DongL,etal.TrimesterandmethodspecificreferenceintervalsforthyroidtestsinpregnantChinesewomen:methodology,euthyroiddefinitionandiodinestatuscaninfluencethesettingofreferenceintervals.ClinEndocrinol(Oxf),2011,74(2)262~269.二、妊娠期补碘2018.5.15由中华医学会地方病学分会、中国营养学会和中华医学会内分泌学分会共同制定并颁布了首部《中国居民补碘指南》–2005年调查结果–分布在天津、河北、山东、江苏、安徽、河南、山西等省市的110个县、市、区–供应未加碘食盐，改水水源性高碘地区甲状腺结节碘摄入量过多或不足都能增加结节的患病率，因此要适碘饮食。如果是结节有自主功能，导致甲亢，要限制碘的摄入甲状腺癌近些年甲状腺癌发病率大幅度上升，并没有发现补碘与甲状腺癌发病率升高之间的相关性，因此，可以正常碘饮食，但手术后行放射性清甲和清灶的患者，治疗前需要低碘饮食甲亢尽可能忌用富碘食物和药物甲减甲状腺全切或完全破坏所致甲减食盐是否加碘对甲状腺无明显影响甲状腺腺叶切除或甲状腺组织尚有残留正常碘饮食碘缺乏所致甲减常发生在碘缺乏地区食用加碘食盐是最有效的方法碘过量所致甲减常见亚临床甲减需查找碘过量原因限制碘的摄入自身免疫甲状腺炎碘摄入量是影响疾病发生发展的重要环境因素碘摄入量增加可以促进功能正常的单纯甲状腺自身抗体阳性的患者发展为甲状腺功能异常建议甲状腺功能正常的自身免疫甲状腺炎患者适当限碘可以食用加碘食盐但适当限制海带、紫菜、海苔等富碘食物的摄入甲状腺疾病患者补碘儿童在国家级、省级层面处于适宜水平部分监测县处于碘营养缺乏状态（尿碘中位数不足100ug/L）孕妇按照国际组织推荐的孕妇尿碘中位数150ug/L的适宜下限标准，约2/3的省份存在孕妇碘营养缺乏特需人群妊娠期妇女尿碘适宜界限值的研究来自CDC的研究•研究背景–WHO推荐使用孕妇尿碘中位数评估一个地区孕妇碘营养状况–标准为150~250ug/L–我国超过50%的省份孕妇尿碘中位数未达标–孕妇尿碘中位数≥150ug/L的国际标准是否符合我国实际情况，值得探讨•研究对象–尿碘浓度低于150ug/L，TSH低于2.5，TgAb、TPOAb阴性的健康孕妇–孕期全程食用碘盐•研究结果–膳食总碘摄入量中位数231.17ug/d，达到中国居民膳食碘摄入量的推荐值230ug/d–该孕妇群体在整个孕期基本处于碘代谢正平衡状态–新生儿甲状腺功能均正常•研究结论–WHO推荐的孕妇尿碘中位数≥150ug/L的标准可能并不适合我国实际情况–做为孕妇碘营养状况评价的指标，我国妊娠期妇女尿碘适宜中位数可能为110~130ug/L范围内–具体范围还有待进一步验证•碘盐20~30ug/g•推荐6g/day，实际20g/day•实际由食盐中碘摄入量120~180ug/day或400~600ug/day•中国居民膳食碘摄入量的推荐值230ug/d国产爱乐维-港版爱乐维150ug澳版爱乐维220ug德国爱乐维150ug福施福-玛特纳220ug润康150ugNatureMade-多种维生素中碘含量病例分析30岁女性，妊娠26周，因心慌就诊于当地医院，EKG提示窦性心动过速，甲功结果如下：既往史和家族史无特殊查体：P104次/分，无突眼，无手颤，甲状腺I度大，质软，无触痛诊断：甲亢，建议服用抗甲状腺药物治疗甲亢YesorNo？Why？病例1妊娠期甲状腺功能的生理变化应使用妊娠特异性甲状腺功能指标评估目前妊娠期间甲功的推荐衡量指标是TSH和FT4妊娠期甲亢综合症和妊娠Graves病鉴别：TRAb亚临床甲亢(TRAb无明显升高)通常不需治疗临床甲亢的治疗以FT4为目标调整甲亢No！检查TRAb&FT4病例229岁女性，甲减优甲乐替代治疗中，妊娠期间甲功检测结果如下：34周时胎儿心动过速，超声提示胎儿甲状腺肿大，发生胎死宫内Why？母亲甲减的原因：Graves病甲亢，碘-131治疗后！TRAb22IU/ml经验和教训：要了解造成甲减的原因对Graves病患者要进行TRAb检测对TRAb阳性者，要注意胎儿甲亢的风险病例2•大多数甲状腺疾病孕妇分娩的新生儿是健康的•母体严重的甲状腺疾病可能对胎儿的甲状腺和胎儿的生长发育造成影响•合理的孕前咨询和备孕、完善的妊娠期管理可以有效改善胎儿及新生儿预后•需要产科医生与内分泌科医生及儿科医生的密切合作总结