二甲双胍对心血管的保护作用

二甲双胍对心血管的保护作用2型糖尿病的常见并发症大血管病变微血管病变脑血管疾病10.2%心血管疾病25.3%肾脏疾病20.9%周围神经病变41.5%周围血管病变10.6%视网膜病变33.1%ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-P心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因BreaE.etal.DrabecesCare.2000；23：1119-1123N=5818随访10年总死亡病例n=2328其他22.1%恶性肿瘤22.2%糖尿病13.9%心血管疾病41.8%多因素干预可降低心血管事件的风险——Steno2研究结果GeedeR.etal.NEnglJMed.2003；348：383-393.风险降低53%强化治疗组常规治疗组随访时间（月）高危患者数：常规治疗组强化治疗组主要复合终点（%）*心肌梗死降低了91%，但实际发生的例数非常少（1例对12例）；**心血管死亡；†非致死性心肌梗死干预性研究中2型糖尿病并发症危险性的下降UKPDS二甲双胍n=75342%36%39%50%41%25%10.7临床结果糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死(致死性/非致死性)致死性心肌梗死中风(致死性/非致死性)致死性中风随访(年)UKPDS磺脲类/胰岛素n=386710%6%16%6%↑11%↑17%10.7STOP-NIDDM阿卡波糖n=1429--91%*---3.3Proactive吡格列酮n=5238-4%17%†-19%-2.9Dream罗格列酮n=5269-↑20%**↑66%-↑39%-32008年ADA糖尿病诊疗标准的治疗目标危险因素目标血压130/80mmHg血糖（HbA1c）7.0%*LDLHDLTG100mg/dl（2.6mmol/l）†男性：40mg/dl（1.0mmol/l）；女性：50mg/dl（1.3mmol/l）150mg/dl（1.7mmol/l）DIABETESCARE,2008;31(SUPPLEMENT1):S12-S54.*使用DCCT为基础的测定法所测定的非糖尿病范围4.0-6.0%作为参考†对于有明显CVD的患者，LDL水平应更低70mg/dl（1.8mmol/l）格华止干预心血管疾病的风险因素常见降糖药物的降糖效果干预措施预期HbA1c降低(%)二甲双胍1.5磺脲类1.5格列奈类1-1.5TZDs0.5-1.4α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素1.5-2.5Exenatide0.5-1.0普兰林肽0.5-1.0DIABETESCARE.2006;29(8):1963血糖Cochrane：二甲双胍更有效降低HbA1CSaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966二甲双胍vs.安慰剂二甲双胍vs.饮食标准均差（95%CI）-0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]-2.0-1.00利于二甲双胍利于对照治疗P值P＝0.04P＝0.034.0二甲双胍vs.磺脲类-0.14[-0.28,-0.01]二甲双胍vs.噻唑烷二酮类-0.28[-0.52,-0.03]P0.00001P＝0.01试验数(试验人数)12(2376)12(1587)3(914)3(260)血糖格华止对血糖的控制存在剂量依赖性，2000mg/天疗效最显著*P=0.054；P0.01;***P0.001GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7血糖二甲双胍全面调节血脂血脂DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9;与基线比较的变化(mg/dl)二甲双胍(n=143)安慰剂(n=146)-20-15-10-50510总胆固醇LDLHDL甘油三酯P=0.001P=0.019仅二甲双胍可降低LDL-C水平(10mg/dl)血脂ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.TurnerRCetal.BMJ1998;316:823-828DIABETESCARE,2008;31(SUPPLEMENT1):S12-S54.英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)降低冠心病(CHD)危险性次序1.LDL胆固醇2.HDL胆固醇3.糖基化血红蛋白(HbA1C)4.收缩压5.吸烟2008ADA糖尿病诊断标准着重指出：糖尿病患者应将LDL降至100mg/dl，而对于有明显CVD的患者，LDL水平应更低70mg/dl2型糖尿病中的LDL-C致动脉粥样硬化性总体LDL胆固醇浓度轻度升高或正常LDL颗粒具有高度异质性：LDL可被糖基化颗粒更小、结构更致密（sLDL）.更加的易氧化具有更强的致动脉粥样硬化作用陆宗良;中国糖尿病杂志2007年第15卷第1期：2-4.格华止确切的心血管保护证据UKPDS34研究：超重亚组研究4209(82%)17042505非超重组氯磺丙脲n=265胰岛素n=409传统治疗n=411格华止强化治疗n=342体重指数25-3046%体重指数3054%其它强化治疗n=951格列本脲n=409UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:二甲双胍和终点事件糖尿病相关终点事件32%0.00237%NS糖尿病相关死亡42%0.01720%NS全因死亡36%0.0118%NS心肌梗死39%0.0121%NS中风41%NS14%NS微血管病变29%NS16%NS二甲双胍磺脲类/胰岛素危险变化p值危险变化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:格华止显著降低糖尿病相关终点事件的风险UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.终点事件患者百分比传统治疗(C)时间（年）其它强化治疗(I)格华止(M)020406003691216Mvs.C：p=0.0023Mvs.I：p=0.0034thePreventionofRestenosiswithTranilastanditsOutcomes(PRESTO)Trial曲尼司特对再狭窄的预防作用及其预后的研究PRESTO研究研究疾病：冠状动脉疾病研究目的：评估曲尼司特对主要心血管不良事件和定量血管造影和血管内终点事件的影响研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组随访：9个月患者：11484名患者，平均年龄60岁，曾接受冠状动脉腔内成形术Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50PRESTO研究糖尿病亚组分析背景：接受冠状动脉介入治疗的糖尿病患者临床和血管病变的预后比非糖尿病患者差二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可能减少这些不良结局的发生目的：探讨糖尿病患者采用二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗，与采用非胰岛素增敏药物治疗相比，有较低的不良事件入组人群：PRESTO研究是已完成的最大规模的随机干预试验，研究纳入2772名该研究中合并2型糖尿病的患者主要终点：心脏不良事件包括心肌梗塞、死亡和缺血导致的血管成形术（TVR)的复合发生率次要终点：死亡、MI或缺血性TVR发生率Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50PRESTO研究糖尿病亚组分析——研究设计Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50回顾性分析合并冠心病需要血运重建的糖尿病患者N=2772接受胰岛素和/或磺脲类药物N=1110接受二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗N=887随访：9个月排除未接受降糖药物治疗N=663接受TZDs治疗N=112患者基线情况二甲双胍(n=887)胰岛素和磺脲类药物(n=1110)平均年龄(y)6361女性/男性(%/%)30/7030/70血脂紊乱(%)6265高血压(%)7477冠心病5160心梗病史(%)4040Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50PRESTO：临床终点a血运重建、心肌梗死或死亡随访时间（天）累计无事件比例a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲双胍治疗n=887胰岛素和磺脲类药物治疗n=1110Kaplan-Meier分析,p=0.005死亡1%3%*心肌梗死1%3%*血运重建20%22%单个终点二甲双胍其他Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50.PRESTO：二甲双胍改善患者预后KaoJetal.AmJCardiol2004;93:1347-50二甲双胍与胰岛素/磺脲类相比的临床事件风险0.00.20.40.60.81.01.2校正的危险比(95%CI)利于二甲双胍所有临床事件(p=0.005)心肌梗死(p=0.002)死亡(p=0.007)血运重建(p=NS)利于胰岛素/磺脲类DIGAMI2研究研究入选了1181名急性心肌梗死存活出院的2型糖尿病患者（平均年龄68岁）中位随访期：2.1年其中接受磺脲类、二甲双胍和胰岛素治疗的患者分别为21%、16%和55%主要终点：全因死亡率IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.DIGAMI2研究：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险-38-630-50-40-30-20-10010203040二甲双胍磺脲类胰岛素非致死性心梗和卒中风险变化率（%）P=0.03P=0.65P0.0001IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.N=1181例Cochrane荟萃研究入选人群入选了29个实验的5259例T2DM患者治疗方法：治疗组二甲双胍对照组磺脲类安慰剂饮食控制噻唑烷二酮类胰岛素格列奈类α葡萄糖苷酶抑制剂主要终点：死亡率、大/微血管并发症发生率SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966Cochrane：二甲双胍显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率（1）二甲双胍vs磺脲类/胰岛素SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966糖尿病相关并发症全因死亡相对危险度（95%CI）0.78[0.65,0.94]0.73[0.55,0.97]0.40.60.812利于二甲双胍利于对照组P值P＝0.009P＝0.035试验数(试验人数)1(1293)1(1293)Cochrane：二甲双胍显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率（2）SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966二甲双胍vs传统治疗（主要是饮食控制）糖尿病相关死亡全因死亡相对危险度（95%CI）0.61[0.40,0.94]0.68[0.49,0.93]0.40.60.802利于二甲双胍利于对照组P值P＝0.004P＝0.025糖尿病相关并发症0.74[0.60,0.90]心肌梗死0.64[0.45,0.92]P＝0.03P＝0.01试验数(试验人数)1（753）1（753）1（753）1（753）格华止各研究终点汇总研究基线情况对照组研究结果n患者情况降低HbA1c降低心血管事件控制体重胰岛素增敏DPP3234IGT安慰剂、生活方式√未分析√√UKPDS5102新诊断2型糖尿病患者饮食治疗磺脲类胰岛素√√√√PRESTO1997合并冠心病需要血运重建胰岛素磺脲类未分析√未分析未分析Cochrane5259(29个试验)2型糖尿病患者安慰剂饮食控制其他降糖药物√√√√总结心血管疾病是糖尿病的常见并发症，且显著提高患者的死亡率格华止