小细胞肺癌综合治疗-最终版

小细胞肺癌综合治疗中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院放疗科陈东福发病率占所有肺癌的20-25%恶性程度最高早期易发生全身广泛转移小细胞肺癌的特点-1发病年龄小于非小细胞肺癌，40岁左右为发病高峰年龄，最小年龄为16岁生物学行为极其恶性，病变发展迅速肿瘤倍增时间(TD)短小细胞肺癌的特点-2具有神经内分泌的功能，神经内分泌细胞（Kulchisky)位于支气管上皮表面基部，其胞浆内含有神经内分泌颗粒,能合成和分泌多种激素、生物活性肽、蛋白及酶类。小细胞肺癌的特点-3在胸片或CT片上常常以肺门、纵隔淋巴结转移为主要表现，原发灶可以较小甚不易发现，部分病人在治疗过程中或治疗后才出现原发灶自然生存期短,一般为3-6个月,单一治疗效果很差小细胞肺癌的特点-4SCLC是一种全身性疾病,多学科治疗获得成功,成为较典型的实体瘤治疗模式化疗和放疗高度敏感的肿瘤，有效率可达60-90%,CR率在30-40%左右,预后好于非小细胞肺癌SCLC-基因(1)SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关。SCLC的生物学检测中，主要有myc家族基因。C-myc主要存在于SCLC中myc家族中L-myc的存在提示肿瘤转移N-myc提示对化放疗不敏感，预后差．病理癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋巴细胞，分裂像多见，人为地受挤压现象明显。分三个亚型：1.燕麦细胞型（淋巴细胞样）占15%，治疗较敏感2.中间细胞型（梭形细胞、多角形细胞)占70%3.混合细胞型占15%病理治疗后复发的患者中约35%转型，成为NSCLC或混有NSCLC成分的肿瘤，耐药性显著提高，应改变化疗方案SCLC的亚型和预后有关，燕麦细胞癌对化放疗效果好，而混有大细胞或鳞、腺癌细胞的效果差转移途径直接蔓延10-15%淋巴转移85%血行转移75-80%脑转移50-80%骨转移40-50%肾上腺转移35-40%心脏转移15-35%临床分期按1973年国际分期标准局限期肿瘤局限于一侧胸腔，同侧肺门、同侧纵隔及锁骨上有无转移，合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫征。临床分期按1973年国际分期标准广泛期凡是病变超出局限期者均列入广泛期，同时有中、大量胸腔积液、中或重度上腔压迫征、膈肌麻痹、对侧纵隔、对侧锁骨上淋巴结转移。1989年修改草案（分期）局限期：病变限于一侧胸腔，有／无同侧肺门、同侧纵隔、同侧锁骨上淋巴结转移，合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫征。广泛期：超出局限期范围的病变。1989年TNM分期草案I-IIIA局限期IIIB-IV广泛期UICC补充分期（2003）I---IIIA局限期IIIB广泛期IIV广泛期IIAJCC分期(2005)局限期I---IIIB广泛期IV伴有胸水的病人（以前为IIIB)通常分为广泛期肺癌的肺外表现(1)一般情况食欲不振、消瘦、发烧、免疫功能下降内分泌异位甲状旁腺素分泌-高血钙（多见于上皮细胞癌）异位ACTH分泌-柯兴氏综合征（多见于小细胞癌）抗利尿激素分泌-低血钠（多见小细胞癌）肺癌的肺外表现(2)骨骼系统杵状指、肥大性骨关节病神经肌肉癌性肌无力（Eaton-Lambert)周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌萎缩血液系统贫血、粒细胞增多症。凝血系统血栓性脉管炎、静脉血栓、非细菌性心内膜炎、DIC等。皮肤皮肌炎、硬皮病。肾脏肾病综合征、肾小球肾炎。NSE对小细胞肺癌的诊断意义神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种很有价值的分子生物学标志物，它可以作为:肺癌和儿童神经母细胞瘤的肿瘤标志物。其意义1小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断；2监测病情、治疗反应及复发。正常人血清中NSE水平为5-15ng/ml,SCLC血清中NSE活性可以明显增高,25ng/ml。阳性率可高达90%以上,而NSCLC仅为12%。MolecularDistinguishSCLCNSCLCrasnever15-20%Her-2neurare30%p-16inactrare50-70%RbLoH90%15-30%bcl-2exp75-95%10-30%p-53inact75-100%50%c-mycanp15-20%never肿瘤细胞倍增时间小细胞肺癌33天腺癌183天鳞癌100天大细胞癌93天骨转移、骨髓、X片和ECT的阳性率骨髓阳性率：鳞癌3.6%大细胞癌12.5%腺癌18.5%小细胞癌46%本院32%骨髓阳性者，X片证实骨转移仅占16%骨髓阳性者，ECT证实骨转移占69.2%骨髓阴性者，X片证实骨转移占3.5%骨髓阴性者，ECT证实骨转移占16%治疗前常规检查血常规肝肾功能心肺功能胸片或CT腹部B超脑CT骨ECT骨穿支气管镜MIRPETCT-PET治疗方法手术+化疗+放疗手术+化疗化疗+放疗治疗原则I期手术切除辅助化疗×4手术切除辅助化疗×4或加放疗II期化疗×2-3手术切除辅助化疗＋放疗镜下N2手术切除辅助化疗＋放疗III期化放疗巩固化疗3-4或手术+化放临床N2化疗手术化疗X4或+放疗IIIB化放疗化疗治疗原则VI期化疗４－６周期酌情考虑放疗2006年NCCN治疗指南N0化疗纵隔镜或纵隔分期阴性肺叶切除／纵隔清扫N＋化＋放临床分期T1-T2N0纵隔镜或纵隔分期阳性一般情况好同步化放一般情况差化±放疗化疗方案EPCEPCCOMVPCE-CAP局限期SCLC的治疗方法和疗效年代治疗方法中位生存期2年总生存5年总生存60年前支持治疗3月00单纯手术6-7月4%1%单纯放疗10月5-10%3-5%60年代单纯化疗5-10月10%5%70年代联合化疗12月20%5-10%80年代联合化放18月41%15%90-2008联合化放15-25月46%17-30%手术在L-SCLC治疗中的地位1960年代前手术是L-SCLC主要治疗手段1960-1970年代手术,不规范的化放疗1980-1990年代后化放疗综合性治疗成为L-SCLC治疗的最基本治疗模式2000年后化+放或同步化放疗为主治疗模式美国容军医院资料L-SCLC手术治疗T1N0T1N1T2N05年生存率60%31%28%所有病人均接受了化疗手术治疗手术适应征T1-2N0M0放化疗后肿瘤残存治疗后局部复发N1、N2（+）L-SCLC的治疗诱导化疗（CAV）5个周期+放疗病变稳定者随机手术非手术结果:两组间有显著性差异,手术组优于非手术组中位生存期15月2年生存率20%L-SCLC术后辅助治疗术后病理为T1-2N0-N1术后4周期化疗术后病理为N2术后放疗+化疗4-6周期手术治疗的疗效手术为主的综合治疗分期5年生存率%外院本院I6250II3742.9III3516.7手术为主综合治疗的生存率组别1年%3年%5年%R049/5392.424/4158.514/3243.8R1.27/1163.61/616.70/60总计56/6487.525/4753.214/3836.8病理分期对手术+化疗±放疗的生存率影响期别例数中位生存生存率(%)时间(月)1年3年5年I期2058955858II期2058956055III期1550865637X2值0.30P值0.861术后化放疗与术后化疗对生存的影响项别例数中位生存生存率(%)时间(月)1年3年5年术后化放疗1080908080术后化疗4550965346X2值2.29P值0.131术后胸部放疗对生存率无影响。Cox回归分析结果因素回归系数X2值P值相对危险度性别0.6813.780.0521.975年龄-0.0030.050.8170.997脑转移1.16311.670.0013.200治疗方式0.1290.140.7071.138病理分期-0.1240.230.6300.883手术+化疗±放疗与化放疗比较组别例数中位生存生存率(%)时间(月)1年3年5年手术+化疗5550965852±放疗组化放疗组3440945540X2值0.70P值0.404胸部放射治疗的地位化+放与单化疗结果比较疗效化+放组单化组2年生存率28-38%14-24%5年生存率15-25%6-10%中位生存期12-18月10-12月局部复发率28-36%64-82%胸部放射治疗的地位1992年Meta-分析Pignon报告13个随机研究组2140例病人治疗方法3年生存率％化+放疗组14.3单化疗组8.9P=0.001化放疗综合明显提高生存率放射治疗放射部位照射野的设计照射剂量化放疗的次序和时间脑预防性照射放射性肺炎放射部位及照射野放射部位原发灶同侧肺门纵隔淋巴引流区锁骨上淋巴引流区放射部位局限期38例同步化放疗,累及野照射45Gy总有效率92%中位生存期19.5月1、2和5年生存率70、47和27%野内复发6/38例（15.7%）远处转移19/38例(50%)脑转移13/19例(68%)---ＢrJCancer.2006Feb7;照射野的设计大野照射---化疗前肿瘤体积小野照射---化疗后肿瘤体积（PR和SD）照射野大小与局部复发例数局部复发大野9332%小野9828%放疗剂量照射剂量放疗剂量与局部复发剂量（Gy）局部复发率（%）3579-904043-234539-165036-256030-13放疗总量与局部控制TurrisiandChoi总量(Gy)局部控制率%＜400-314055-774558-756053-96Arriagada455850756062不同放疗剂量疗效比较结果Coy本院25Gy37.5Gy60Gy生存期9.5月12月15月肺内复发率53%46%12%纵隔复发率27%17%13%野内复发率65%60%18%放疗剂量与失败的关系剂量局部%远处%局+远%原发灶50Gy纵隔30Gy15/9615.657/9659.414/9614.5原发灶60Gy纵隔60Gy10/901164/90715/905.6放疗剂量与生存剂量1年%2年%3年%中位生存期原发灶50Gy纵隔30Gy40.618.612.510月原发灶60Gy纵隔60Gy52.218.91514月加速超分割与常规放疗比较作者N0.5年生存率%中位生存期AHF-RTRTAHF-RTRTTurrisi233625月1987胸内复发率%Turrisi419261636521999常规和超分割放疗材料和方法1989-1999年215例LS-SCLC分两组122例45Gy/3w/15f93例50Gy/5w/25f结果45Gy和50Gy５年总生存率为分别为14.3%和12%,无病生存率分别为20.7%和22.2%,P=0.71.胸内复发率分别为40%和42%.P=0.76.结论两组的复发率和生存率相似.Int.JRadiaOncolBiolPhys57(3)709-716，2003化放疗的次序和时间化放疗的次序和时间序贯法优点:减少同时治疗所产生的严重毒性反应缺点：治疗强度降低，肿瘤复发的可能性增加化放疗的次序和时间交替法其特点:能充分发挥同时和序贯的优越性，化放疗的短暂间隔而减少了毒性反应，同时也提供了对微小转移灶的早期化疗。化放疗的次序和时间同步法优点:缩短整个治疗时间,在短时间内获得较大强度的治疗并对微小转移灶提供早期治疗缺点：毒性反应大放射治疗方式与疗效N0.方式5年生存率Perr426单化3%同步7%序贯13%本院442序贯17.1%交替17.6%作者病例数早放疗晚放疗Murray308155153Goto231118113Jeremic1035251结果：无病生存率和总生存率早放疗组比晚放疗好，P＜0.05。TrialsNO.ofptsHyperfractionatedradioPlatinum-basedchemoCompletedallintendedchemoMediansurvival(m)EarlyLateEarlyLateEarlyandlatearmshadsimilar%ofptsreceivingallchemoMurrayetal308NY83842015Jeremicetal103YYSimilar/high3426Takadaetal228YY86882720P