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第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。ICHQ8指南概述了QbD的一些方面。该指南明确规定质量不能进入产品;也就是说，质量应该通过设计来建立。虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。ICHQ8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。QbD的两个关键组成部分：1.理解分子的关键质量属性（CQAs）。这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2.该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。1.2关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。对潜在生物制药开发的早期研究阶段进行研究，可能需要在动物研究中评估各种形式的特定生物分子。这些研究的结果有助于“设计”具有所需质量属性的生物分子，从而安全且高效。由于CQA可影响分子的安全性和临床疗效，因此在动物研究，毒理学研究和早期人类临床试验中收集的数据成为定义CQA的起点。基于临床试验的安全性和功效读数，便可开始定义分子的产物概况。假设如果分子的CAS与临床前和临床试验中使用的相似，那么安全性和有效性也是可比的。此外，来自类似分子的临床试验的历史数据也可以作为CQA的有用的参考。通过生物测定评估体外生物活性，反映作用机制，可以很好地评估各种产品属性如何潜在地影响分子的体内活性。通过进行应激研究可以改变分子，从而诱导更高水平的聚集；氧化，脱酰胺和糖基化模式也可以变化。然后可以通过各种生物测定来评估分子结构变化对生物活性的影响。这项研究被称为结构-活动关系。体外活性的评估通常是确定CQA的相对简单的方法。然而，体外评估只能提供对分子活性潜在变化的理解，并且这种活性变化与患者疗效影响之间的相关性通常不清楚。在动物研究中进一步评估分子以评估清除率，功效和安全性通常是分子在人体试验中行为的良好指标，并且是理解CQA的更好工具。有关CQA确定的其他详细信息，请参阅第4章。1.3设计空间概述第二章：生物技术产品质量的设计考虑因素2.1介绍2002年8月，美国食品和药物管理局（美国食品和药物管理局）宣布了一项重要的新举措，即二十一世纪的现行药品生产质量管理规范（CGMPs）。该计划旨在加强药品生产和产品质量并使其现代化。具体的重点领域包括促进行业采用基于风险的方法，技术进步和现代质量管理技术。作为该计划的一部分，FDA将采用最先进的制药科学来制定审查，合规和检查政策，并将在质量体系方法下协调这些活动。与二十一世纪的CGMPs同时进行，，一个改善药物制造的系统（过程分析技术（PAT））正在被CDER药物科学办公室咨询委员会和FDA科学委员会所讨论。过程分析技术是一种通过及时测量（即在加工过程中）原始和过程中材料和过程的关键质量和性能属性来设计，分析和控制制造的系统，目的是确保最终产品质量。2004年，FDA发布了PAT指南，描述了用于设计，数据采集和分析，过程分析仪和控制器，持续改进和知识管理工具的多变量工具。即使不使用这些特定工具，制药制造的系统方法也可能是有益的。虽然PAT可以提供更大的灵活性，但是如果没有材料属性的实时分析并且没有与过程控制的实时链接，制造仍然可以得到改善。术语质量设计（QbD）是用于描述系统药物制造的更一般的方法。正如珍妮特·伍德科克博士所描述的那样，推动所有这些制造计划的理想国家是一个最有效，灵活灵便的制药行业，能够可靠地生产高质量的药品而无需广泛的监管监督。在过去几年中，在推进小分子这些举措方面取得了重大进展，包括提交QbD的试点计划。然而，生物技术产品是药物开发渠道中不断增长的一部分。重要的是要考虑如何为更复杂的产品（如生物技术产品）接近“理想状态”。质量源于设计的原则应适用于所有药品，包括生物技术产品。2.2质量源于设计质量设计被定义为一种系统的开发方法，从预定义的目标开始，强调基于合理的科学和质量风险管理的产品和过程理解和过程控制。MohebNasr博士在图表中总结了QbD。药物开发的系统方法应从期望的临床表现开始，然后转向产品设计。然后，所需的产品属性应该推动流程设计，流程设计应该推动策略以确保流程性能。这种系统方法可以是迭代的，因此循环设计如图2.1所示。内圈与药品制造的许多其他具体措施相互作用，例如规格，关键工艺参数等。这个QbD圈可以分为两个主要的半圆，产品知识和过程理解。用于实现QbD制造的关键工具是连接这两个半圆的定义方式。国际人用药品注册技术要求协调会议（ICH）利用设计空间的概念弥合了这一差距。设计空间是输入变量（例如，材料属性）和过程参数的多维组合和交互，已经证明可以保证质量。这是设计空间的科学定义。设计空间也有一个监管定义。设计空间内的移动不被视为需要监管部门批准的变更。但是，设计空间内的变更确实需要赞助商的质量体系监督。设计空间由申请人提出，并受监管评估和批准。设计空间可能将过程性能与诸如规模和设备之类的变量联系起来。因此，设计空间是一种非常灵活的工具，可将过程特征和过程中的材料属性与产品质量联系起来JanetWoodcock博士最近对产品质量进行了定义，“良好的药品质量代表了未能达到理想临床属性的可接受的低风险。”如图2.1顶部所示，QbD从所需的临床表现开始。2.3相关产品属性在ICHQ8，ICHQ8（R1）的附件草案中，目标产品概况被描述为质量设计的起点。目标产品概况基于期望的临床表现。描述了目标产品概况的许多考虑因素，包括剂型，强度，释放特性和药品质量特征（例如，无菌，纯度）。所有这些都是生物技术产品的考虑因素；但是，这些复杂产品的重点因素可能存在差异。尽管已经开发了口服施用的酶和新型剂型如吸入式胰岛素，但目前许多蛋白质产品还是肠胃外递送的。即使对于肠胃外剂型，关于制剂（例如，液体与冻干）和用药途径（例如，肌肉内，皮下或静脉内）也存在重要的考虑因素。输送系统的选择，例如预装注射器，也很重要。对于复杂的和简单的药物，在药物产品剂型，强度和给药途径的决定中应仔细考虑所需的药理学，目标患者群体和疾病状态。对于生物技术产品，制造过程中使用的复杂工艺，原材料和生物基材可能会产生大量与工艺相关的杂质。这些杂质可能会影响产品性能，超出直接毒性。杂质可能影响活性药物成分的属性，例如钨部分的蛋白质聚集。污染蛋白酶也可能影响蛋白质产品的稳定性。一些杂质可以充当佐剂，因此可能具有改变蛋白质免疫原性的潜力。已经提出这些杂质在促红细胞生成素免疫原性中起作用，尽管也提出了其他可能的原因。复杂产品的产品质量特征包括各种产品变体，包括产品相关物质和产品相关杂质。蛋白质的三维结构对受体相互作用很重要。折叠的变化可以改变受体结合和/或信号传导。蛋白质多聚化可以改变受体阻断至受体活化。异常折叠的蛋白质可能通过聚集，新表位的产生和/或抗原呈递细胞的摄取改变而影响免疫原性。蛋白质折叠依赖于低能量相互作用，例如氢键。因此，微小的环境变化可能会影响蛋白质结构并产生结构变异。加工或保质期间的环境漂移可能与其他杂质如痕量蛋白酶和冲击降解相互作用。除了高级结构的变体之外，蛋白质可以具有许多翻译后修饰。生物技术产品通常是异质混合物，具有许多具有不同修饰组的变体。尽管许多翻译后修饰可能不会影响产品性能，但其他修饰可能会改变药代动力学，活性或安全性（例如，免疫原性）。在图2.2a中，显示了单克隆抗体的示意图，其具有潜在的翻译后修饰的子集，例如N-末端焦谷氨酰胺，氧化，脱酰胺，糖基化，C-末端赖氨酸和糖基化。这些修饰之一，即氧化位点，在决策树中考虑了对性能的潜在影响。可以为每个修改分配这样的决策树。还可以针对特定的安全性问题（例如免疫原性）构建决策树。理想地，概率或风险等级可以应用于这些决策树中的每一个中的各种可能性。例如，免疫原性很难根据属性进行预测，但免疫原性的影响可以根据临床风险进行评估。风险评估，无论是不确定的还是安全，都具有挑战性，需要使用许多信息来源，如先前知识，相关产品或平台数据，产品变体的体外和体内生物特征，以及临床数据。在许多情况下，没有任何一个信息来源可以进行有意义的风险评估。但是，多种信息来源的整合可能有助于对风险进行有用的评估。矩阵方法可以提供信息，评估在整个开发过程中不同点产生的产品批次，以便在各种研究中产生生物影响。这些信息可以为拟议的行动机制和结构-功能关系提供信心。这些数据可以围绕行动模型的机制进行整合，并可能使用贝叶斯统计方法。对于与相关产品具有显着序列同源性的产品，属性影响的平台方法可能非常有用。单克隆抗体可能为此提供机会，但是在任何推断中都需要考虑靶标的性质，患者群体，疾病状态以及效应子功能的作用。证明产物属性在体内快速修饰（例如，特定残基的脱酰胺或氧化）的研究可以允许在产品保质期内提高该属性的水平。与相关内源分子的比较也可以提供信息。产品变体的临床研究将提供产品属性和临床表现之间最强的联系。在本书中，给出了使用变异药代动力学的定时样品中变体的结构表征的实例。此外，在标准临床开发期间，可以在制造后的不同时间使用许多不同的批次。使用多变量统计分析来评估产品属性和临床研究可能是有益的。许多潜在的策略可以加深对复杂产品属性对摄入后的临床表现的理解。属性可以相互作用，并且多变量属性空间可能比这些属性的单变量范围更有用。但是，复杂产品可能具有数千种可能的属性状态。即使使用所有这些策略，大量的属性及其之间的相互作用也无法完全评估。因此，将需要利用先前知识结合其他方法进行风险评估。复杂产品的一个重要考虑因素是，基于假设所忽略的属性越多，没有错过关键属性或属性的相互作用不确定性就越大。在将属性定义为不重要时，需要考虑这种更大的不确定性。对于复杂的产品，作用机制和生物表征可能有助于理解产品属性的重要性。我们已经讨论了为复杂产品的许多属性分配风险和重要性。出于监管目的，需要明确区分属性的方法。指南草案将关键质量属性（CQA）定义为物理，化学，生物或微生物特性或特征，这些属性应在适当的限度，范围或分布范围内，以确保所需的产品质量。该CQA定义与过程无关，也不考虑控制系统；aCQA仅定义为产品的属性或特征。其他建议包括属性重要性的中间级别，类似于参数重要性的中间级别或关键参数。对于关于属性重要性具有更大不确定性的复杂产品，非关键和关键之间的中间属性类别可能是有价值的。可以使用各种属性风险类别最好地实现潜在属性风险与适当控制策略的链接。如上所述，可以通过风险评估来分配属性重要性。CQA不一定需要通过最终产品测试（经典规范）来控制，但是在任何上游CQA控制方法中都应考虑生物技术产品属性对环境条件的敏感性。使用上述方法评估产品属性可能需要很大的努力。然而，将产品属性与临床性能联系起来所获得的知识可以用于其他产品，并可以促进新产品的发现和设计。在提交营销申请时，无需填写