小气道病变与哮喘

小气道病变和哮喘21.CaramoriGetal.Histopathology2009;54:507–509.2.denOtterIetalClinExpAllergy2010;40:1473–1481.3.DolhnikoffM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123:1090–1097.4.S.Balzaretal.EurRespirJ2002;20:254–259.5.EbinaMetal.AmRevRespirDis1993;148:720–726.6.KuwanoKetal.AmRevRespirDis1993;148:1220–1225.7.ContoliMetal.CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):68-73.大量研究证实：小气道炎症和气道重塑在哮喘中普遍存在死于致命哮喘的患者尸检显示：和正常肺组织相比，小气道上皮NF-KB含量高1。和非抽烟的对照组相比，高亲和力IgE受体FceRI在致命哮喘的大小气道均高度表达2。致命哮喘中，细胞外基质(ECM)重塑主要发生在小气道外周，潜在影响气道实质缺失和功能3。经支气管活组织检查，小气道也存在炎症侵润4。NF-KB:活化后调节促进炎症发生蛋白质的转录因子经支气管活组织检查，小气道也存在气道重塑4。气道重塑的特征，比如动脉外膜、粘膜下层和平滑肌层、网状基底膜的厚度增加在难治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到发现5,6。炎症普遍存在于小气道小气道普遍存在气道重塑支气管树包含大气道（LA）和小气道（SA）传导区：呼吸道16-17级以上的支气管主要是输送气体至小气道；呼吸区：呼吸道下的6-7级支气管进行气体交换正常人的肺支气管树约由22-23级支气管分支所组成LA:LargeAirway，大气道SA：SmallAirway，小气道直径小于2mm的小气道是肺气道的主要组成部分1234567891011121314151617181920212223181614121086420直径(mm)气道分级SmallairwaysLargeairwaysReference.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963.在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成小于2mm的小气道约占总肺容量的98.9%Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.196310410310210横断面面积(cm2)气道分级0246810121416202318Smallairways容量:4500mLLargeairways容量:50mL哮喘的发病机制Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000上皮和外界环境免疫和炎症反应Reference:AmJRespirCritCareMedVol157.pp1907–1912,1998哮喘的气道炎症起始于上皮细胞功能紊乱Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244在外界环境触发因素的作用下，气道上皮细胞功能受损，是分子通道与炎症通路激活的前提；完整的上皮细胞损伤受损的上皮细胞修复完整的上皮细胞哮喘小气道的上皮结构成分改变——表现杯状细胞数量增加Reference:HansenJT,etal.Netter'satlasofhumanphysiology.92LA上皮细胞超微结构SA上皮细胞超微结构哮喘患者小气道上皮结构发生明显的改变，其中杯状细胞数量大量增加；哮喘小气道上皮层粘液成分改变——MUC5B和MUC5AC增加Reference:DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.1.MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加，MUC2黏液素较少，表现分泌的粘液更粘稠；2.上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚，但黏液/浆液细胞比例无明显增加，并有血浆渗出粘液成分改变使上皮细胞粘液层的化学免疫屏障功能的丧失Reference:DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.粘液层纤毛、微绒毛层上皮细胞层呼吸道粘液分泌是气道第一道防御屏障的重要组成部分，在维持气道湿化、协助上皮细胞功能等方面起着重要作用。气道上皮细胞间紧密连接功能紊乱，使上皮细胞物理屏障丧失Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244正常气道上皮哮喘气道上皮水平成像竖直成像共聚焦显微镜下，气道上皮细胞功能结构紊乱，物理屏障功能丧失；气道上皮细胞功能受损，导致炎症通路激活Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244气道上皮细胞功能受损，激活炎症通路，表现为气道炎症细胞浸润、气道高反应性；多项研究证实：哮喘小气道炎症较大气道炎症更严重嗜酸性粒细胞(EG2)/mm2气道内径(mm)200100022SmallairwaysLargeairwaysn=16**p0.05vs.smallairways哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；1.ContoliMetal.Allergy2010;65:141-151.2.Adaptedfrom:HamidQ,etal.JAllergyClinImmunol1997;100:44-51.哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；NormalAirtrappingFVCFVCRVRV小气道压力增加诱导炎症介质TGF-β2和ET-1的释放Reference:TschumperlinDJ,etal.AJRCMB2003气道上皮受压HB-EGFTGF-β2ET-1气道壁重塑粘液分泌增加上皮细胞120030020010008004000**24hEndothelin-1**24hTGF-β2ET-1(pg/mL)TGF-β2(pg/mL)B/LControlCompression小气道上皮细胞受压激活EGF/EGFR自分泌通路Reference:AmJRespirCellMolBiol32.373–380,20051.Theepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)isimplicatedinmultipleprocessesinairwaybiology.2.哮喘患者EGF通路的激活，与杯状细胞增生、上皮细胞修复及小气道重塑密切相关；哮喘急性发作的48小时-1周，小气道ASM中EGF浓度显著增加Reference:AmJPhysiolLungCellMolPhysiol304:L853–L862,2013.ControlAsthma48小时后ASM中EGF浓度1周时ASM中EGF浓度气道上皮中杯状细胞EGF表达上调（箭头所示）Reference:AmJRespirCritCareMedVol157.pp1907–1912,1998哮喘患者气道中，EGF表达情况较正常气道，明显增加（上皮细胞、杯状细胞、基膜、平滑肌细胞）；A-control，B-asthmaEGFR通路的激活，使小气道杯状细胞数量增加、高粘液分泌Reference:BartN.NatureMedicine.2012;684-693哮喘患者的气道上皮细胞中杯状细胞的比例，随外界刺激伴上皮细胞受损、炎症因子激活、EGFR表达上调，促使柱状上皮细胞或克拉细胞向杯状细胞转化，表现小气道粘液高分泌。EGFR激活、TH2通路的激活、炎症介质的释放转化柱状细胞杯状细胞粘液高分泌粘液成分的改变气道粘液高分泌影响肺功能数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选30-79岁女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关Reference:VestboJ,VestboJ,etal.AJRCCM.1996,153:1530-535致死性哮喘的肺Reference.AmJRespirCritCareMedVol164.ppS28–S38,2001气道黏液高分泌与患者肺功能下降明显相关N=9435（Male＝4081，Female＝5354）,CopenhagenCityHeartStudy与无粘液分泌组相比，粘液高分泌导致FEV1的显著下降Reference:VestboJ,VestboJ,etal.AJRCCM.1996,153:1530-535气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关Reference:LangeP,etal.Thorax1990;45:579-585伴有气道黏液高分泌和肺功能减弱患者的预后更差，死亡风险更高中性粘蛋白支气管粘液腺酸性粘蛋白氨溴索呼吸道黏液的粘稠度降低氨溴索调节气道浆液与黏液的分泌促进排痰•裂解痰液中酸性粘多糖纤维；•选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加；•增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰液粘稠度；•增加溶胶层的深度,恢复纤毛的活动空间及物理支持。JPharmPharmacol.1991;43:841.中国急救医学.2001;21:59.25粘液高分泌治疗氨溴索降低痰液的粘稠度Respiration1987;51(Suppl.1):37-4126135710天数3210平均痰液粘稠度(评分)*氨溴索安慰剂*评分由研究人员根据具体情况进行评分（3=非常粘稠；2=一般粘稠；1=流动性很好）粘液高分泌治疗目前临床检测小气道功能的方法Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963•小气道功能临床检测方法:–肺功能检测(FEF25-75,andRV)–IOS–FeNO–eNO–HRCT–Nitrogenwashout呼出气体性质收集的原理图Reference.JApplPhysiol91:477–487,2001.NO交换动力学的两室模型Reference.JApplPhysiol91:477–487,2001.示意图：包含浓度为Calv的NO的肺泡间隔以及传导气道Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,20001例哮喘患者的光学相干断层扫描（OCT）图像周围气道内的反应性增加是常见于哮喘患者的典型模式，不同水平的自发性的支气管收缩导致气体滞留已经被证实是将来哮喘发作的主要危险因素。Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000与小气道病变可能相关的哮喘类型•夜间哮喘1,2•重度哮喘3•过敏性哮喘4,5•轻度哮喘6,7•运动后诱发哮喘81.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed1996;154:1505-10;2.KraftM,etal.AmJRespirCritC