临床试验方案

临床试验方案单纯调强放疗与调强放疗联合同期化疗治疗II、III期鼻咽癌的非劣效性II期临床试验版本号：1.0版本日期：2016.11.02课题负责人：郭翔课题研究单位：中山大学附属肿瘤医院鼻咽科临床试验申办单位：中山大学附属肿瘤医院鼻咽科试验方案摘要研究题目单纯调强放疗与调强放疗联合同期化疗治疗II、III期鼻咽癌的非劣效性II期临床试验研究目的比较单纯调强放疗与调强放疗联合同时期化疗治疗AJCC分期II、III期鼻咽癌患者的疗效、副反应与生活质量试验设计非劣效性II期临床试验受试人群AJCC分期II、III期且EBVDNA水平＜4000copies/ml的鼻咽癌患者样本含量试验组和对照组各138例治疗方案一：试验组单纯IMRT根治性放疗治疗条件：全程IMRT根治性放疗PTVnx:68-70Gy/30-32fPTVnd:62-68Gy/30-32fPTV1:60-64Gy/30-32fPTV2:54-58Gy/30-32f二：对照组1、顺铂配合IMRT同时期化疗顺铂100mg/m2加入0.9%生理盐水1000ml，静脉滴注。d1;d22。推荐应用2疗程顺铂单药同时期化疗，顺铂每疗程21天。如果受试者的毒性恢复未满足下一程化疗的标准，可适当推迟下一程化疗的开始时间。2、根治性放疗治疗条件：全程IMRT根治性放疗PTVnx:68-70Gy/30-32fPTVnd:62-68Gy/30-32fPTV1:60-64Gy/30-32fPTV2:54-58Gy/30-32f研究持续时间预计试验开始时间：2016年12月预计完成入组时间：2018年12月预计试验结束时间：2020年12月主要疗效指标无进展生存期（PFS）次要疗效指标完全缓解率（CRR）、总生存期（OS）、药物安全性、生活质量等安全性指标症状体征，血、生化常规，化疗毒性反应观察、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）疗效评价疗效评价采用WHO疗效评价标准安全性评价安全性评价采用NCI-CTC标准统计方法主要疗效指标采用非劣效性检验。采用χ2检验、方差分析及Log-Rank检验分析疗效指标。用描述性方法和百分率等进行安全性分析版本编号1.01、研究背景鼻咽癌是我国华南地区最常见的头颈部恶性肿瘤之一，具有恶性程度高，容易复发和远处转移的特性。由于其解剖位置隐蔽，周围重要器官多，且肿瘤细胞分化较差，98%以上为非角化性癌，放射治疗是其唯一的根治性治疗手段。1998年Al-sarraf在Journalofclinicaloncology上发表一篇关于同期放化疗+辅助化疗与单纯放疗比较治疗局部中晚期鼻咽癌的的随机对照研究结果，首次阐述了同期化疗显著提高局部晚期鼻咽癌生存率的作用【1】，其后中国内地、香港、台湾和东南亚等鼻咽癌高发地区也进行了相关的随机研究，这些大样本的研究同样得出了同期化疗提高局部中晚期鼻咽癌疗效的结果【2，3】。因此，目前同时期放化疗是Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌的标准治疗方案。然而，在上述的临床研究中，放射治疗技术采用的均为二维的常规放疗技术。由于鼻咽特殊的解剖结构，对于局部晚期鼻咽癌患者来说，鼻咽癌靶区大且极不规则，常规放疗由于技术的限制（危及器官剂量高）使提高局部病灶的剂量受到很大的限制。大量的临床试验和meta分析表明，在常规放疗技术条件下，同期放化疗确实可以提高局部中晚期的生存，然而同期放化疗的生存获益主要是通过提高局部控制率实现的【4～7】。10余年来，调强放射治疗技术的物理学优势以及鼻咽癌的临床解剖和生物学特点，使得调强放射治疗在鼻咽癌治疗中得到广泛应用，III/IVa/b期5年生存率达到80%以上的水平。中山大学肿瘤医院报道的临床III期（243例）5年生存率79.7%，IVa期（108）67.9%，IVb期（23）75%【8】；1中山大学另一个的另一组数据显示，III期（202例）5年生存率79.9%，IV期（76例）五年生存率为70.5%【9】。上述研究结果表明调强放射治疗技术使鼻咽癌的治疗疗效达到一个新的高度。在调强放射治疗广泛应用的时代，同期放化疗是否能够像常规放射治疗技术年代一样可以提高局部晚期鼻咽癌的疗效呢？从回顾性分析结果看，福建省肿瘤医院308例临床III/IV期患者，诱导化疗+同期放化疗vs诱导化疗+调强放疗的比较显示（同期放化疗48例），加或不加同期化疗两组3年总生存率分别为89.1%vs89.2%，P=0.82。中国医学科学院肿瘤医院333例临床III/IV期患者调强放疗条件下，同期化疗方案为DDP30mg/m2,每周方案。结果显示,有化疗组的5年生存率分别为70.2%，无化疗组的5年生存率为83.4%，P=0.223。中山大学肿瘤医院报道的临床III期病例5年局部区域无失败生存率，无远转生存率和疾病特异生存率，有无化疗两组分别96.9%vs82.（P=0.017），81.3%vs81.3%和74.7%vs78.9%,仅仅表现为局部控制率的提高，优势没有转化为生存率优势【10】。从目前的回顾性分析来看，调强放射治疗条件下，加同期化疗未能提高疗效。随着调强放射治疗技术（IMRT）在鼻咽癌的临床研究中的应用和治疗的普及，同期放化疗在提高局部控制率的作用就逐渐减弱。香港NPC9901研究显示同期化疗+辅助化疗与单纯放疗相比，未能提高疗效。香港NPC9902研究在加入了加速超分割研究组（AF）后，仅AF+同期化疗组可以提高无复发生存率和无远地转移率，而常规分割+同期化疗组为阴性结果【11～13】。香港NPC9901/9902研究中，有50%局部晚期鼻咽癌调强放疗同步化疗与调强放疗的等效性比较研究的患者采用了三维适形和调强放射治疗技术，可见调强放射治疗技术的应用，削弱了同期放化疗+/-辅组化疗在局部晚期鼻咽癌中的作用。并且同时期化疗加重了鼻咽癌患者近期和远期副反应的发生率，如血液毒性、体重下降及耳毒性等毒副反应。在众多化疗药物中，顺铂是治疗中晚期鼻咽癌的经典一线药物。但是，由于顺铂引起的胃肠道反应较重，例如剧烈的恶心、呕吐等，导致部分患者不能耐受化疗；顺铂直接损害肾实质，治疗时需要水化和利尿；顺铂的神经毒性和放疗后的远期毒性放射性听神经损伤叠加，严重影响了患者的生活质量。近几年的研究提示血浆中的EBVDNA拷贝数结合TNM分期可以筛选出低危的鼻咽癌患者。香港有一项研究提示，EBVDNA水平＞4000copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者5年的总生存率只有54%，EBVDNA水平＜4000copies/ml的患者5年的总生存率高达66%【14】。因此，根据现有的调强放射治疗结果和同期化疗的疗效，以及常规放射治疗技术条件下同期化疗获益的人群，我们有理由推断，在调强放射治疗条件下，对低复发和转移的低危患者（AJCC分期Ⅱ、Ⅲ期，且EBVDNA水平＜4000copies/ml），单纯调强放疗的疗效应该与同期IMRT+化疗相似。因此，对这部分患者开展降阶梯治疗（De-escalation）显得尤为重要，采用经济有效的治疗方案，在保证不减少低危患者长期生存的同时，降低治疗强度，减少治疗的毒副反应以及治疗费用，仍是临床急需解决的问题。1.Al-SarrafM,LeBlancM,GiriPG,etal.Chemoradiotherapyversusradiotherapyinpatientswithadvancednasopharyngealcancer:phaseIIIrandomizedIntergroupstudy0099.JClinOncol1998;16:1310-1317.2.ChanATC,TeoPML,NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-RadiotherapyComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedNasopharyngealCarcinoma:Progression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2002;20:2038-2044.3.LinJC,JanJS,HsuCY,etal.PhaseIIIstudyofconcurrentchemoradiotherapyversusradiotherapyaloneforadvancednasopharyngealcarcinoma:positiveeffectonoverallandprogression-freesurvival.JClinOncol2003;21:631-637.4.BaujatB,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:47-56.5.BlanchardP,LeeA,MarguetS,etal.Chemotherapyandradiotherapyinnasopharyngealcarcinoma:anupdateoftheMAC-NPCmeta-analysis.LancetOncol.2015Jun;16(6):645-55.6.BaujatB,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:47-56.7.ChanATC,TeoPML,NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-RadiotherapyComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedNasopharyngealCarcinoma:Progression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2002;20:2038-20448.肖巍魏，卢泰祥，赵充等，调强放疗技术对鼻咽癌UICC／AJCC分期的影响,中华放射肿瘤学杂志，2010,19(3):181-1849.赵充，肖巍魏，韩非等，419例鼻咽癌患者调强放疗疗效和影响，中华放射肿瘤学杂志，2010,19(3):191-19610.LinJC,LiangWM,JanJS,etal.Anotherwaytoestimateoutcomeofadvancednasopharyngealcarcinoma--isconcurrentchemoradiotherapyadequate?IntJRadiatOncolBiolPhys2004;60:156-164.11.LeeAW,LauWH,TungSY,etal.Preliminaryresultsofarandomizedstudyontherapeuticgainbyconcurrentchemotherapyforregionally-advancednasopharyngealcarcinoma:NPC-9901TrialbytheHongKongNasopharyngealCancerStudyGroup.JClinOncol2005;23:6966-6975.12.LeeA,TungSY,ChuaDT,etal.FinalreportofNPC-9901trialontherapeuticgainandlatetoxicitiesattributedtoconcurrent-adjuvantchemotherapyforT1−4N