单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则

i单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则（征求意见稿）ii目录一、背景..........................................................................1二、资料准备...................................................................2三、沟通交流会议讨论的核心问题...................................31、前期安全性数据.....................................................32、单臂试验可行性.....................................................43、关键试验方案设计..................................................54、IRC章程................................................................75、预期注册条件.........................................................76、其他问题................................................................8四、会后要求.............................................................................81一、背景1随着肿瘤诊疗领域中精准医学的不断进展，患者人群的2定义逐步由原来的组织学分型发展到分子分型，因此，一些3特定分子分型的患者人数显著少于既往由组织学分型界定4的患者数量；另一方面，药物研发技术水平不断提高，越来5越多的新药是根据疾病的分子病理学机制针对特定的靶点6而设计，有效性显著高于传统的标准化疗。通常，单臂试验7（singlearmtrial,SAT）设计相比随机对照试验（randomized8controlledtrial,RCT）不仅可以减少样本量，也可缩短疗效评9价时间，显著缩短临床研发时间。因此，越来越多的企业希10望以单臂试验支持具有突破性疗效药物的新药注册申请11（newdrugapplication,NDA）。12根据药品注册管理办法（国家市场监督管理总局令第2713号）第十六条，申请人在药物临床试验申请前、药物临床试14验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大15问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。为切实16鼓励创新，保障抗肿瘤创新药以充分科学依据开展关键单臂17试验，帮助申请人提高研发效率并与中心更高效地沟通，制18定本指导原则，以期为计划以单臂试验支持注册的抗肿瘤创19新药进入关键试验前临床方面沟通交流提供资料准备建议20和技术指导。21本指导原则适用于创新抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞222治疗和基因治疗产品。23本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不24具有强制性的法律约束力。随着科学试验的进展，本指导原25则中的相关内容将不断完善与更新。26应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管27理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其28他国内外已发布的相关指导原则。29二、资料准备30申请人应在申请沟通交流前准备（但不限于）以下资料：311、已开展的临床试验概况。需包含详细试验设计（至32少包括题目、试验人群、给药设计、样本量和试验终点等）33和试验实施状态；已获得的初步试验数据需一并提供。342、早期试验安全性和耐受性数据分析。建议包括耐受35性特征（如剂量限制性毒性）、主要不良反应，重要器官毒36性，以及剂量-暴露量-不良反应特征等。建议参照安全性总37结报告的撰写原则，进行简要概括。383、早期试验所有临床药理学试验数据。建议总结本品39单次及多次给药的PK特征、剂量-暴露量-效应分析结果，40阐明关键试验中剂量选择依据。414、早期试验获得的有效性数据分析。建议包括所有剂42量的有效性结果，关键试验拟采用剂量的有效性数据，目标43适应症在关键试验拟采用剂量下的有效性数据。4435、如计划依据明确的疗效预测生物标志物选择人群，45需提供早期试验中对目标疗效预测生物标志物的概念验证46试验结果；提供针对目标疗效预测生物标志物的检测方法和47/或伴随诊断开发计划。486、目标适应症的疾病背景数据。需对国内外标准治疗49疗效进行系统性回顾，提供能够反映历史治疗疗效水平的数50据。517、阐述本品在目标适应症中的潜在临床优势，对采用52单臂试验支持注册的可行性进行分析。538、详细的单臂试验方案设计（至少包括详细的入排标54准、主要疗效终点、次要终点、治疗方式、样本量和统计假55设等）；以及确证性试验的初步计划。569、独立评审委员会（independentreviewcommittee,IRC）57评估章程；可提供影像评估机构的信息和该机构已评估过的58注册试验项目。5910、其它申请人希望提供的资料。60申请人应在提交沟通交流前自行对资料的完整性进行61评估，在资料准备完整充分的前提下，提交沟通交流申请。62三、沟通交流会议讨论的核心问题631、前期安全性数据64会议将基于产品自身的早期临床试验数据，关注产品是65否存在严重影响临床研发的安全性问题。6642、剂量选择67申请人需根据本品的前期临床试验数据，综合临床药理68学试验结果，进行剂量-暴露量-效应分析（包括药效学指标、69安全性、耐受性和有效性等维度），提供关键试验拟采用剂70量的合理性证据。713、单臂试验可行性72随机、盲法、平行对照试验是确证药物安全有效性的金73标准，因此，如期望采用单臂试验支持加速批准上市应充分74评估其可行性。应结合目标适应症当前的治疗现状、历史数75据的可靠性、亟待解决的临床需求，以及本品已获得的安全76有效性数据，拟定进入关键试验剂量的有效性对临床获益的77预期，综合考虑。78原则上，单臂试验适用于在严重危及生命且尚无有效治79疗手段的难治疾病背景下，具有突破性疗效的单药治疗；将80重点评估新药疗效是否具备显著优于现有治疗的潜力，值得81采用单臂试验加速研发。对于具有突破性疗效的创新药物，82申请人可自评估符合“突破性治疗”的条件后，参照相关程83序申请认定。联合用药需证明各单药对疗效的贡献，通常关84键试验不适合采用单臂设计。85由于有效性是考虑是否可以采用单臂设计的关键要素86之一，因此，重点关注本品前期有效性数据是否足以支持进87入关键试验；不同适应症各具特点，因此对前期有效性数据885样本量的要求有所不同，在发病率相对较高，患者数量相对89较多的人群，例如晚期非小细胞肺癌中的T790M突变患者，90通常要求具备50~60例关键试验剂量受试者的有效性证据，91如果属于发病率较低的疾病类型，例如淋巴瘤中一个罕见的92特定亚型，也应要求具备20~30例受试者的有效性证据。通93常这些前期数据不纳入关键单臂试验中。94经讨论符合进入关键单臂试验条件的新药，将进一步讨95论如下内容。964、关键试验方案设计97（1）人群定义98明确关键单臂注册试验中对于“复发/难治”受试者的定99义。定义的要素通常包括：既往接受过的治疗方案、治疗线100数、治疗周期数（某些恶性肿瘤还需明确既往某药物累积剂101量）、疾病复发/进展时间或距离末次治疗时间（某些恶性肿102瘤需注意区别早期复发和远期复发人群）。103单臂注册试验的人群定义，应体现出“充分治疗、已无104有效治疗手段”的特点。例如，对于复发性经典型霍奇金淋105巴瘤，目前要求在复发前12个月内至少接受过二线化疗；106距离末次治疗12个月以上复发的人群，仍有可能通过重新107接受前一线治疗获得缓解，因此不应纳入单臂注册试验。再108如，对于难治性经典型霍奇金淋巴瘤，目前要求疗程≥2周109期未达到部分缓解（partialresponse，PR），或者疗程≥4周1106期未达完全缓解（completeresponse，CR），如受试者在某化111疗方案经过1个疗程后因不耐受即换方案，此时不应被判定112为“难治”，且该化疗方案也不应被视为一个治疗线。113（2）有效性114关键单臂试验的有效性评估，需关注以下要点：115终点选择：单臂试验通常选择客观缓解率（objective116responserate，ORR）作为主要终点。在实体瘤中，ORR一117般由部分缓解（PR）及完全缓解（CR）构成。部分肿瘤（如118血液肿瘤）可能有所不同，因此需在沟通交流中明确主要终119点的具体定义。120在考虑终点指标的选择时，还应充分考虑不同类型药物121的作用特点，例如免疫治疗药物在目前尚未明确生物标记物122细分患者的情况下，难以获得与分子靶向药相似的高缓解率，123因此，仅考虑ORR和持续时间并不能充分反应有效性，还124应关注药物持续作用带来的获益和风险，将12个月或是更125长时间的生存率作为重要的有效性指标予以评估。126评估标准和访视计划：根据目标适应症和药物特征，选127择国际上广泛采用的疗效评估标准，并在方案中予以明确。128根据适应症的临床实践和产品特点制定访视和随访计划。129疗效的历史对照：根据目标适应症历史对照数据的依据，130明确关键单臂试验有效性的统计假设，并达成共识。131有效性分析集：单臂试验的有效性分析集应以ITT原则1327为参考；沟通交流中需明确有效性分析集的定义并达成共识。133敏感性分析要求：结合适应症和产品特征，必要时将对134敏感性分析提出要求。申请人最终应对有效性结果，开展包135含但不限于沟通交流中明确的敏感性分析。136（3）安全性137对于采用单臂设计作为关键试验支持注册的情况，需充138分考虑对新药安全性评价的要求。在采用单臂设计时，如按139照统计学假设计算出的样本量较小，需考虑为满足安全性评140价增加样本量或者启动其他研究。1415、IRC章程142通常单臂试验要求以IRC评估的有效性作为主要疗效终143点。申请人需提供IRC章程，核心为IRC的评估机制和评估144流程，参照中心已发布的《抗肿瘤药临床试验影像终点程序145标准技术指导原则》合理设计，保障评估结果的独立性、客146观性和稳定性。会议将讨论IRC章程的科学性。1476、预期注册条件148在关键性试验开展前，应对未来注册申报的条件予以明149确，通常关注以下几点：150（1）有效性评价的时间要求：将根据疾病特点和不同151产品机制的特征，对有效性评价的随访时间提出要求，并以152此明确递交NDA时应具备的最低随访时间，以及NDA审评153过程中需要更新递交的数据。1548（2）安全性评价的暴露量要求：根据不同适应症的发155病率情况，明确递交NDA申请时对安全性暴露量的要求。156通常情况，在拟上市及以上剂量的暴露超过300例患者，方157能观察到新药在该适应症的常见不良反应及总体安全性特158征，用于制定说明书中安全性相关内容及上市后风险控制计159划；暴露人群的组成以及暴露人群接受的剂量，将根据不同160适应症的特征具体要求，例如，治疗晚期非小细胞肺癌的创161新药在递交上市申请时目标剂量及以上的暴露量需具备300162例；在一些发病率相对较低的瘤种和人群，不对暴露人群的163组成和剂量作出具体要求，但整体暴露量仍需满足300例。164（3）确证性试验方案及实施计划：将讨论拟支持完全165批准的确证性试验的方案设计。在本次沟通时，至少应具备166初步的试验设计及实施计划。计划同步开展确证性试验的申167请人，建议在本次会议时准备详细的确证性试验的方案及实168施计划。1697、其他问题170结合产品特征，对其它可能影响研发和注册的潜在问题