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药品注册生产现场核查要点及常见问题解析2014年3月28日生产现场检查定义：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。检查依据1.药品注册管理办法2.药品注册核查管理规定3.药品技术转让注册管理规定4.关于药品注册管理的补充规定5.药品生产质量管理规范2010版6.中国药典7.企业申报资料检查目的1.确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性2.确认工艺符合性：实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符合，即一致性（验证批和动态生产批生产记录、相关生产的SOP等，批量生产过程、关键工艺参数与申报资料的相符合性）检查目的3.现场核查－注重过程控制：实地确证药品生产情况以及原始记录情况。－GMP的符合性（按照注册核准工艺要求，持续稳定地进行药品生产和质量控制，生产出符合其预定用途和质量标准产品）不等同于GMP认证或跟踪检查，以申报品种为主线的检查。生产现场检查检查内容：1.机构和人员2.厂房与设施、设备3.原辅料和包装材4.样品批量生产过程5.质量控制实验室检查内容－机构和人员1.企业应建立药品生产和质量管理组织机构，并能够确保各级部门和人员正确履行职责要点：组织机构图是否涵盖了生产、质量、仓储、设备等方面的内容研发、生产人员的数量级资质质量管理部门的职责、生产管理部门的职责变更、偏差、CAPA管理制度检查内容－机构和人员2.参与样品批量生产的各级人员，包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力要点：各级人员是否能对新增品种的物料管理，样品生产及质量检验熟练掌握；对发现的问题能否判断并及时处理。是否有书面的形式规定了所有从事生产人员的责任。检查内容－机构和人员3.样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品和质量控制有关的培训及药物GMP培训，并有培训记录。要点：培训记录的完整性，是否有关于申报品种相关的培训内容。应由具有相关资质的人员定期组织培训检查内容－机构和人员要点：前期参加试生产人员，通过现场回答问题，考察其熟悉程度培训内容应归档保存人员的卫生要求：穿戴、工服的质量、防护装备、与中间体和成品直接接触、在生产区从事与生产无关的活动、患病等是否制度了相应的文件。检查内容－厂房与设施、设备要点：是否易于进行清洁和维护是否有合适的空间摆放设备室外设备是否有污染的可能下水道是否有防倒流设计物理、人流是否存在污染的可能是否为以下的工作规定了区域：进厂物料接收、鉴别、取样、放行/拒绝（合格、待检物料）的物料处理。检查内容－厂房与设施、设备要点：是否有人员洗手、卫生间化验室是否与生产区分开高致敏、高活性、高毒性物质，是否有专用生产区（设施、空气系统、设备），如何防止污染。检查内容－厂房与设施、设备公用系统：制药用水、蒸汽系统、氮气及压缩空气、HVAC是否经过确认固定管道是否有正确标识污水、废水如何及时处理HVAC系统如何监控，过滤器更换是依据压差还是使用时间；是否有经认可的可预防维修保养程序；是否有高效过滤器完整性测试记录，生产区温湿度记录等计算机化系统，确认、授权、保护数据、备份等检查内容－厂房与设施、设备设备是否安装合适，便于清洗和维护设备使用是否有不影响产品质量的验证是否只在确认的操作范围内使用设备主要设备和固定管道是否有标识过滤除菌系统完整性测试设备运转时是否有警示措施是否建立了预防性维修规程是否建立了书面的设备清洗规程检查内容－厂房与设施、设备是否建立了残留量认可标准是否对设备内容物和清洁状态进行了标识关键中间体、成品所使用仪器设备的校验，标准、证书、在有效期内检查内容－厂房与设施、设备1.生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批量生产的要求要点：现场查看是否具有新增品种相适应的生产条件仓储条件应适应新增产品的要求，如新增产品需要阴凉处保存，需要查看阴凉库无菌原料药是否能保证无菌性，不溶性微粒是否符合标准检查内容－厂房与设施、设备2.生产批量应与实际生产条件和能力匹配要点：动态生产的批量应与现场生产设备相适应现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品若车间有两条以上不同生产能力的生产线，需在现场检查申请表中说明使用哪一条生产线批量的大小与现场设施、设备相适应即可，无法统一规定最低批量检查内容－厂房与设施、设备3.非专有生产线的，应充分评估新增产品与原有产品安全生产方面的风险，并能有效防止交叉污染要点：对新增品种所使用的设备进行清洁验证，清洁方法验证。风险评估人员差错、生产管理疏忽、厂房的清洁消毒、物料管理、过滤器是否混用等多环节评估分析。检查内容－厂房与设施、设备4.为适应新产品的生产要求，原有厂房、设施等做了变更的、应按照要求经过必要的确认（IQ/OQ/PQ/)注：有关设备的性能确认（PQ）如何做的问题，结合生产工艺1.是否制定原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等管理制定并严格执行要点:现场检查时查看上述规章制度，并对其实际执行情况进行检查物料应建立台账和货位卡，物料存放位置和数量等应与货位卡标明的一致应按照各种物料的储存要求存放，并防止交叉污染检查内容－原辅料和包装材料检查内容－原辅料和包装材料2、对起始物料、辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商进行审计，并建立供应商档案要点:是否经质量管理部门批准是否建立了关键物料供应商评价制度，必须证明供应商能够稳定提供符合质量标准的物料若供应商不是生产厂，是否有原始生产厂家的资料供货厂/供应商变更是否执行变更管理规程检查内容－原辅料和包装材料3.批量生产过程中使用的物料必须有合法来源，与注册申报资料中载明的是否一致要点：物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致建议注册期间不变更原辅料来源，若需要变更可以在取得文号后按照补充申请申报检查内容－原辅料和包装材料4.应制定原辅料、包装材料的内控标准、取样规程要点：对使用的原辅料、包装材料进行检验，应有检验规程、sop、原始记录和检验报告书等文件对样品的抽样、检验等过程进行检验，如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况，样品的登记、储存和分发的情况库房设置取样间，洁净级别，是否有监测和验证数据检查内容－样品批量生产过程1.应制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容一致要点：工艺规程应包括以下内容：品名以及代号成品有效期（附稳定性考察总结，证明有效期制定有据可查）产品剂型、规格和批量、检查内容－样品批量生产过程工艺规程内容：所用原辅料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的物料应作说明)最终物料平衡限度，必要时应说明中间产品的物料平衡限度。主要设备一览表及说明关键设备的准备（设备清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号检查内容－样品批量生产过程工艺规程内容：详细的工艺步骤（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）中间控制方法及其合格限度半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件必要的安全、避光等特别注意事项检查内容－样品批量生产过程2.应进行工艺验证，验证数据应支持批量生产的关键工艺参数要点：工艺验证的基础是厂房设施设备及辅助系统已经完成，且符合设定要求工艺验证中应对关键工艺参数（物料配料比、物料浓度、反应温度、PH、压力、反应时间等）进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中检查内容－样品批量生产过程检查三批产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差无菌产品验证应包括试验产品灭菌的所有文件，包括该批产品生产用水的检验结果无菌制剂用的非无菌原料药的附加验证要求（产品微生物、内毒素、环境、生产用水、其它物料的微生物负荷，设备的清洁，人员要求。检查内容－样品批量生产过程3.应针对新增品种进行清洁验证要点：有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法应进行方法验证检查内容－样品批量生产过程企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，建立科学的、合理的检验方法，并制定限度标准。设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试，目测能检测到的，用取样或分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”检查内容－样品批量生产过程新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行要点：选择的清洁参照物及理由取样点位置清洁达到的标准取样的方法是否只取最终淋洗水样进行检验，证明达到清洁标准检查内容－样品批量生产过程4.生产现场操作人员应按照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作要点：现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作，操作的熟练程度对生产过程中出现的问题能不能及时处理操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况现场查看、询问操作人员、设施、设备的型号等是否与申报资料中一致检查内容－样品批量生产过程若车间有多条生产线或某个工序有多个不同规格的生产设备，需明确使用那些型号的设备物料及生产废弃物是否按规程操作及处理称量、测量装置精密度是否符合预期用途所有关键操作是否有第2人复核，或有相应的标准对照是否在规定生产步骤中将实际收率与预期收率进行对照如何标示主要生产设备工艺状态是否符合操作规程中规定的所有生产时限、超限、偏差分析检查内容－样品批量生产过程用于下工序的中间体如何制定贮存条件中间取样是否会对样品或产品造成污染检查内容－样品批量生产过程5.批生产记录应真实、完整、及时。要点产品名称、规格、生产批号生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名每一原辅料的批号、检验控制号以及实际称量的数量所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号检查内容－样品批量生产过程要点中间控制和所得结果的记录以及操作人员、复核人的签名不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准检查内容－样品批量生产过程6.关键生产设备使用记录时间（设备日志）与批量生产时间是否一致7.已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否一致8.样品生产使用的物料量、库存量与总量是否吻合检查内容－质量控制实验室一般管理是否有合适的化验室设施实验室维护是否良好足够的空间摆放设备和操作所有取样规程和检验规程是否经过QU部门审核和批准是否有批准的所有实验室检验操作规程颁布补充文件时，是否有程序确保文件及时更新相关人员是否经过下列培训：GMP、SOP、分析技术、微生物学知识等。检查内容－质量控制实验室是否有批准的所有实验室设备的预防性维修保养计划每台设备是否有有效期的校准标志、检查校准记录检查是否有取样记录本是否建立了试剂、标准溶液书面配制规程成品是否建立了杂质标准稳定性考察、留样制度检查内容－质量控制实验室1.是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器、设备、标准物质等要点：核对各种仪器、设备名称、型号等是否与申报资料一致从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查现场进行某项检验操作，考察试验人员的熟悉程度，是否真正参与了前期工作标准品、对照品等的来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致。检查内容－质量控制实验室2.检验仪器、设备是否经过