凝血因子制品的临床应用

凝血因子制品的临床应用—湘雅医院输血科李碧娟概述凝血因子：血浆与组织中直接参与血液凝固的物质凝血三要素：血管、血小板、凝血因子概述按照被发现的先后顺序用罗马字命名为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ，Ⅻ，ⅩⅢ，加上前激肽释放酶、高分子量激肽原，共14个凝血因子FⅥ是Ⅴ因子的活化状态除FⅣ是Ca2+外，余凝血因子都是蛋白质多数由肝脏合成各凝血因子的特点凝血因子血浆水平（mg/ml）半衰期（h)最低凝血水平(%)Ⅰ2~4×10990~12050~100Ⅱ12065~10040Ⅴ1015~255~10Ⅶ155~10Ⅷ0.051030Ⅸ420~2530Ⅹ240~656~10Ⅺ645~6520~30Ⅻ4050~600ⅩⅢ20150~2001凝血过程凝血过程实验室检测指标外源性凝血状态评估：PT、PTA、INR内源性凝血状态评估：APTT、CT、ACT共同途径凝血状态评估：上述所有指标+FIB+TT红血栓的形成凝血因子缺乏先天性：多为单个凝血因子缺乏甲型血友病（FⅧ缺乏）乙型血友病（FⅨ缺乏）丙型血友病（FⅪ缺乏）血管性假血友病（vWF缺乏）获得性：常为多种凝血因子缺乏临床表现：自发性出血损伤后难以止血凝血因子制品分类人血源性凝血因子制品重组凝血因子制品国内常用的凝血因子制品FⅧ凝血酶原复合物纤维蛋白原国外常用的凝血因子制品rFⅧ、rFⅨ、rFⅦa纤维蛋白原、FⅦ、FXI、FⅩⅢ浓缩剂vonWillebrand因子复合物某些罕见的出血性疾病常染色体隐形遗传的FⅡ,FV,FV+Ⅷ,FX缺陷病等仍然需要依靠血浆或冷沉淀来补充凝血因子Ⅷ因子Ⅷ因子是在肝脏合成的一种糖蛋白，又称为抗血友病A球蛋白（AHG）、抗血友病球蛋白A（AHGA）、抗血友病因子A（AHFA）、血小板辅助因子I、血友病因子VIII或A。参与内源性凝血途径。Ⅷ因子制品FFP：含有多种凝血因子，价格较低，使用前需交叉配血，易发生过敏及传播疾病。冷沉淀：含有多种凝血因子，且含量较高，使用前无需交叉配血，可发生过敏反应及传播疾病。冻干人VIII因子：单位体积中含量高，易于储存及使用，使用前无需交叉配血。重组人VIII因子：可避免疾病的传播，减少超敏反应的发生，长期大量使用可产生抑制因子。Ⅷ因子适应症甲型血友病DIC低凝期肝功能衰竭等Ⅷ因子输注剂量轻度至中度出血：10～15IU/kg较严重出血：首次剂量15～25IU/kg，8～12小时给予维持剂量10～15IU/kg大出血：首次剂量40IU/kg体重，8～12小时给予维持剂量20～25IU/kg。Ⅸ因子Ⅸ因子是在肝脏合成的单链糖蛋白，在FⅪa及Ca2+存在下激活转化为FⅨa，参与内源性凝血途径。Ⅸ因子适应症血友病BDIC等肝病病人不可使用（缺乏AT-Ⅲ，导致活化的FⅨ在体内堆积，导致血栓形成、DIC）Ⅸ因子半衰期：约为20h来源：FFP、FP、重组Ⅸ因子、凝血酶原复合物等输注太快导致副作用：发冷、发热、头痛、呕吐、脸部潮红输注效果只能达到50%凝血酶原复合物人凝血酶原复合物是由健康人的血浆，经低温乙醇蛋白分离法，并经病毒灭活处理、冻干制成。凝血酶原复合物的成分主要有：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及少量其它血浆蛋白等。凝血酶原复合物适应症乙型血友病DIC严重肝病抗凝药物引起的出血等此外，对已产生凝血因子Ⅷ抑制性抗体的甲型血友病患者也适用。凝血酶原复合物含有丰富的凝血因子，可同时补充多种凝血因子；经过病毒灭活，不易传播疾病；使用前无需交叉配血；但频繁使用导致FⅡ等蓄积而易形成血栓，故使用时应严格掌握适应症。凝血酶原复合物根据所需补充的凝血因子来计算使用剂量：Ⅶ因子：凝血酶原复合物剂量(U)=体重(kg)×需要提高的因子Ⅶ血浆浓度(%)×0.5U/kgⅨ因子：凝血酶原复合物剂量(U)=体重(kg)×需要提高的因子Ⅸ血浆浓度(%)×1U/kgⅦ因子Ⅶ因子又称为转变加速因子前体或促凝血酶原激酶原，在肝脏合成。在组织因子作用下活化，启动外源性凝血途径。Ⅶ因子适应症已产生FⅧ或FⅨ抑制物的先天性血友病患者预计对输注FⅧ或FⅨ具有高记忆应答的先天性血友病患者获得性血友病患者先天性FⅦ缺乏症患者具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者Ⅶ因子半衰期：4-6h来源：FFP、rhⅦ因子、rⅦ-FPⅦ因子新鲜冰冻血浆：含有各种凝血因子，使用前需交叉配血，有发生过敏反应和传播疾病的风险。重组人Ⅶ因子：无需交叉配血，易于储存和使用，无过敏反应及传播疾病，但易产生抗FⅦ抗体、价格贵纤维蛋白原纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ，在凝血酶作用下水解成纤维蛋白，并在FⅩⅢ作用下交联形成稳定的不可逆多聚体，从而发挥凝血止血作用。纤维蛋白原适应症先天性无或低纤维蛋白血症继发性纤维蛋白原缺乏DIC原发性纤维蛋白溶解症等纤维蛋白原半衰期：4-6d分类：注射用Fg制品及外用Fg制品。来源：新鲜冰冻血浆、新鲜液体血浆、冷沉淀、冻干人纤维蛋白原、重组人纤维蛋白原。纤维蛋白原优缺点：新鲜冰冻血浆：含量较低，易发生过敏反应，有传播疾病的风险，使用前需要进行交叉配血试验。冻干人纤维蛋白原：来源于多人份血浆，有发生过敏反应和传播疾病的风险，储存及使用方便，无需交叉配血。重组人纤维蛋白原：无疾病传播的风险，易于储存，无需要交叉配血。纤维蛋白原2013年欧洲创伤指南推荐：创伤病人纤维蛋白原低于1.5-2.0g/L时，纤维蛋白原首剂量应为3-4g，并推荐早期使用2g氨甲环酸，有利于稳定凝块而免受纤溶系统的干扰。后续的剂量根据纤维蛋白原水平和出血状态实施个体化方案：纤维蛋白原血栓性疾病如脑梗、心梗，真性红细胞增多症及DIC高凝期应慎用！冷沉淀（血浆中的精华）含有Ⅰ、Ⅷ、ⅩⅢ、vWF含有Slit蛋白、纤维结合蛋白是浓缩的凝血因子主要用于大出血、DIC出血期及低凝期还用于抗感染治疗治疗剂量8～12U/次，必要时连续应用冷沉淀甲型血友病补充FⅧ：轻度出血：10～15IU/kg中度出血：20～30IU/kg重度出血：40～50IU/kg补充纤维蛋白原：成年人的常规剂量为8-10袋/次补充内源性凝血因子，纠正凝血功能紊乱稳定红细胞膜，加强其在体内的免疫功能促进单核巨噬细胞的吞噬功能补充和调节Slit2蛋白分泌，稳定溶酶体膜稳定内环境冷沉淀治疗感染的作用机制恶性肿瘤与凝血恶性肿瘤病人凝血功能紊乱，常处于高凝状态，易形成静脉血栓、动脉血栓和血栓性静脉炎高凝状态促进肿瘤的生长和转移，与患者的预后有着密切关系恶性肿瘤与凝血大量组织因子活化了凝血途径纤维蛋白原的分解及纤溶系统受到抑制抑制凝血途径激活、降低纤维蛋白原浓度是治疗肿瘤患者的重要措施预防性使用抗凝药物可以明显改善预后恶性肿瘤与冷沉淀冷沉淀含有大量的纤维蛋白原及其他凝血因子，激活凝血功能，处于高凝状态的恶性肿瘤患者应慎用当肿瘤患者发生大出血时，应根据凝血功能检测结果补充凝血因子，用量宜偏小，止血即停用凝血因子制品的缺陷半衰期短，FⅧ：8-12h，FIX：18-24h，rFⅦa：2-4h需要多次输入，容易产生中和抗体，从而影响疗效，甚至导致输注无效血栓形成输血不良反应：过敏反应、变态反应、溶血反应凝血因子制品的研究进展近年来，随着基因及蛋白技术的不断突破，凝血因子制品也得到了很大的改进对氨基酸序列的修饰，防止凝血因子在体内迅速降解蛋白融入技术延长凝血因子的半衰期凝血因子制品的研究进展需要药剂科同仁重点支持AT-Ⅲrh-FⅦ凝血酶原复合物纤维蛋白原Rh免疫球蛋白