新一代靶向溶栓药的临床应用

2018∙海河药学论坛新一代靶向溶栓药的临床应用及药物经济学评价2018∙海河药学论坛特异性溶栓药物的药物经济学指标评价溶栓药物临床应用背景特异性溶栓药物的安全性及有效性评价2018∙海河药学论坛溶栓药物临床应用背景2018∙海河药学论坛全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中有一半以上死于急性心肌梗死。近10年来，我国急性心肌梗死的发病率明显上升，每年新发至少50万，现患至少200万。急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。是在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂的斑块表面聚集，形成血块（血栓），突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死。2018∙海河药学论坛2018∙海河药学论坛2018∙海河药学论坛2018∙海河药学论坛3030-6060-9090-120120-180180-240240-360360D-B时间分布（分钟）35302520151050中位数139分钟19%北京地区STEMI直接PCI的延迟——仅19%达到指南要求百分比2018∙海河药学论坛R.B.Jenningsetal.,Circulation68-1(1983)25-3640minutes3hours96hours正常心肌缺血心肌坏死心肌APAPAPPPPPPP时间就是心肌，时间就是生命•冠脉闭塞40分钟，心肌细胞坏死面积为总面积30%，•3小时心肌细胞坏死约为50%，•三小时内恢复心肌再灌注就可以使50%以上的心肌细胞免于坏死2018∙海河药学论坛2004ACC/AHAAMI指南选择的推荐下列情形下溶栓更好•到院很早（≤3h）介入可能延迟•介入不可选导管室没空血管入路有困难没有熟练的医生•介入延迟(Door-balloon)-(Door-needle)1hMedicalcontact-balloontime1.5h下列情形下介入更好•熟练的队伍且有外科保障(Door-balloon)-(Door-needle)1hMedicalcontact-balloontime1.5h•髙危患者心源性休克或Killip≥3级•溶栓有禁忌或可能增加出血危险•到院太迟，症状发作3h•诊断STEMI有疑问如果3小时之内到院，没有特别情况，两种方案均可2018∙海河药学论坛溶栓的优势早•任何地点、第一时间快•无时间延迟易•所有医生廉•价格低廉好•早期3小时溶栓和PCI的再灌注效果相似STEMI溶栓是一次性、关键性、机会性的时间窗治疗第一地点、第一时间、第一速度、第一效果提高再灌注成功率！！！2018∙海河药学论坛溶栓治疗快速、简便，在不具备PCI条件的医院或因各种原因使FMC（首次医疗接触时间）至PCI时间明显延迟时，对有适应证的STEMI患者，静脉内溶栓仍是较好的选择。院前溶栓效果优于入院后溶栓。对发病3h内的患者，溶栓治疗的即刻疗效与直接PCI基本相似；有条件时可在救护车上开始溶栓治疗（Ⅱa，A）。2015年中国急性STEMI诊断与治疗指南2018∙海河药学论坛溶栓适应证发病12h以内，预期FMC至PCI时间延迟大于120min，无溶栓禁忌证（Ⅰ，A）；发病12～24h仍有进行性缺血性胸痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高＞0.1mV，或血液动力学不稳定的患者，若无直接PCI条件，溶栓治疗是合理的（Ⅱa，C）；2015年中国急性STEMI诊断与治疗指南2018∙海河药学论坛特异性溶栓药物的安全性及有效性评价2018∙海河药学论坛按对纤溶酶激活的方式分类非特异性纤溶酶原激活剂链激酶(SK)尿激酶（UK）特异性纤溶酶原激活剂人重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)-阿替普酶瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)，替奈普酶(TNK-tPA)尿激酶原（普佑克pro-UK）溶栓药物分类2018∙海河药学论坛尿激酶原（普佑克）与尿激酶的比较来源不同尿激酶作为第一代溶栓药，主要从人体尿液中提取，有潜在人源性疾病感染的风险。普佑克为新一代溶栓药，通过基因工程手段由哺乳动物细胞表达生产，排除了人源性疾病感染风险。作用机理不同尿激酶因其内在的酶活性，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，注射后在血液系统中直接发挥溶栓作用。普佑克主要成分尿激酶原为尿激酶前体，它在血栓表面被激活为尿激酶后发挥溶栓作用。安全性不同普佑克因其特异性溶栓的特性，具有良好的安全性、使用时出血的可能性大大降低。Ⅱ、III期大规模临床研究的结果证明，普佑克在减少溶栓治疗过程中出血副作用的巨大优势。疗效不同普佑克Ⅱ期临床试验TIMI-2+3级开通率为78.26%，TIMI-3级为60.8%，Ⅲ期临床试验TIMI-2+3级开通率为78.5%，TIMI-3级为60.75%，均明显高于对照组的尿激酶。2018∙海河药学论坛特异性纤溶酶原激活剂，出血并发症低，血管再通率高！2012ESC-STEMI指南、2015中国STEMI诊断与治疗指南推荐——•采用特异性纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗（I，B）•不推荐采用非特异性纤溶酶原激活剂。STEMI患者溶栓药物选择类型rt-PA瑞替普酶普佑克来源CHO细胞大肠杆菌CHO细胞产物糖基化蛋白非糖基化蛋白糖基化蛋白与血栓特异性结合点纤维蛋白内部纤维蛋白内部纤维蛋白外侧血小板是否存在受体否否是90分钟再通率75%83%85.2%对全身纤溶系统影响中度轻度极小出血率低低极低点滴时间1.5h00.5h半衰期4-5min12-16min1.9hr2018∙海河药学论坛1989年-1998年完成基因克隆、工程细胞株的构建，临床前药理、毒理、工艺开发及质量标准研究等1999年-2001年完成了Ⅰ期临床安全耐受性试验2001年起上海天士力药业有限公司与中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所共同合作研发2003年完成Ⅱ期临床有效性试验2005年8月完成了Ⅲ期临床多中心、随机、单盲、对照试验研究。入组合格病例组中没有和溶栓直接相关的死亡发生。2011年取得国家一类新药证书及生产批件，同年顺利通过新版GMP认证2012年产品正式上市2013年至2015年在全国299个分中心采取多中心、开放试验完成2088例入组的Ⅳ期临床试验，进一步证明了该产品的高有效性和安全性。2014年被列为中国急性心肌梗死规范化项目溶栓指定合作用药。2016年被列为中国胸痛中心急性心梗急救溶栓部分合作用药。2017年进入国家医保目录，同期并入地方医保用药目录。尿激酶原（普佑克）研发历程2018∙海河药学论坛尿激酶原（普佑克）物质基础活性物质：重组人尿激酶原尿激酶原蛋白结构尿激酶原是由411个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量约为50KD尿激酶原属于丝氨酸蛋白酶类，分子内有12对二硫键尿激酶原的激活位点有四个酶切位点，其中位于158位赖氨酸与159位异亮氨酸之间的肽键可被纤溶酶、激肽释放酶等蛋白酶酶切，酶切后尿激酶原变成具有高度催化活性的双链尿激酶2018∙海河药学论坛治疗机理有效成份：重组人尿激酶原尿激酶原是尿激酶的前体，一个单链蛋白。在体内蛋白酶的作用下被降解为双链的尿激酶。尿激酶原本身活性很低，在血浆中只有微弱的活性，对体内纤溶系统影响很小。当降解为尿激酶后，激活酶活性，从而促进纤维蛋白的降解。治疗机理：血栓位置特异性溶栓尿激酶原的作用位点:作用于血栓表面催化溶栓机制和溶栓放大机制尿激酶原在血栓表面会被附着的激肽释放酶或纤溶酶激活，部分变成双链尿激酶，后者催化纤溶酶原转变成纤溶酶，使血栓纤维蛋白部分溶解。当血栓纤维蛋白降解后暴露出E-片段，使尿激酶原直接激活结合在该片段C-端两个赖氨酸残基上的纤溶酶原，其活性增加近500倍，从而产生大量纤溶酶，造成纤维蛋白迅速降解、血栓溶解。2018∙海河药学论坛TIMI2级TIMI3级17.3960.87Pro-UK50mgPro-UK60mg100%80%60%40%20%0%64.7178.2664.71尿激酶原（普佑克）Ⅱ期临床90min开通率2018∙海河药学论坛解放军总医院首都医大宣武医院北京人民医院北京同仁医院哈尔滨医大附属医院沈阳军区总医院第四军医大学西京医院天津医科大学第二医院东南大学中大医院内蒙古医学院附院辽宁省人民医院第二军医大学长海医院第三军医大学新桥医院中山大学附属医院西安交通大学附属医院吉林省人民医院成都市第三人民医院解放军第二五四医院在全国18家大型医院对328例ST段抬高的急性心肌梗死病例治疗，全部进行包括心血管造影在内的临床观察，严格按照国家新药审批程序方案进行尿激酶原（普佑克）Ⅲ期临床2018∙海河药学论坛普佑克Ⅲ期临床90min开通率Pro-UK50mg100%80%60%40%20%0%14.74UK150万U36.8417.7560.75普佑克90minTIMI3级开通率是UK的1.7倍2018∙海河药学论坛普佑克与常用溶栓药90min开通率比较Pro-UK50mgr-PA20MU100%80%60%40%20%0%14.74UK150万U36.84106017.7560.75rt-PA100mg215478.50707551.58TIMI2级TIMI3级*数据来源：中华医学会心血管病分会«急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南»2018∙海河药学论坛普佑克上市后进行的扩大疗效安全性观察–由天津医科大学第二医院牵头，全国25个省直辖市的299家医疗中心参与–2013年10月~2015年5月–2088例STEMI患者入组普佑克IV期临床试验2018∙海河药学论坛全国入组例数2020/10/14地区入组数地区入组数安徽16辽宁52北京23内蒙古80福建41宁夏11甘肃47青海10广东135山东70广西13山西98海南6陕西138河北579上海13河南317四川19黑龙江26天津284湖南49新疆22吉林3浙江5江苏19重庆5江西7汇总20882018∙海河药学论坛临床疗效和安全性全分析集（FAS）：指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（intentiontotreat，ITT分析），用前一次结果结转。可比性分析和次要疗效指标的缺失值不作结转，根据实际获得的数据分析。由于合并用药复杂、纳入和排除标准较宽泛，故安全性分析用FAS集。符合方案集（PPS）：指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析（PP分析）。FASPPSN开通未开通N开通未开通例数2088178230618491637212比例100.00%85.2%14.8%100.00%88.53%11.47%2018∙海河药学论坛脑出血不良事件分析2020/10/14发病（例）平均年龄（岁）胸痛至溶栓时间(min)溶栓后不同时段出血例数（N）24h24-48h48-72h4-7d7-15d重度（6）60.51944110024小时内脑出血的发生率仅为0.19%，远远低于其他特异性溶栓药。2018∙海河药学论坛普佑克IV期试验结论2020/10/14IV期结果进一步证实，普佑克作为特异性溶栓药物，用于STEMI救治具有高度临床价值，高效、安全普佑克的高度特异性的作用机制决定了溶栓治疗的高效生产工艺和质量控制保证了药品的批次稳定均一和高纯度普佑克对纤溶系统的影响极小，出血不良反应少普佑克为糖基化蛋白，生物学特性接近人体，避免免疫源性反应全程高效冷链配送2018∙海河药学论坛普佑克进入多部《临床治疗指南》指南《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》《冠心病合理用药指南》《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》《ST段抬高型急性心肌梗死诊院前溶栓中国专家共识》发布时间2015年2016年2016年2016年2018年出处中华心血管病杂志2015年5月第43卷第5期中华急诊医学杂志2016年4月第25卷第4期中国医学前沿杂志2016年第8卷第6期中国医学前沿杂志2016年