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甲状腺激素抵抗综合征一.病例介绍病例1：蹇诗琪，女，9岁，剖腹产，出生低体重，2.5KG.出生后：多汗，腹泻4-5次/d,心率快，160-120次/min。2岁开始就诊于武汉儿童医院、省人民医院等。多次查血：T3、T4、FT3、FT4、TSH同步增高，他巴唑15m/d,高代谢临床症状可缓解，但TSH仍增高。2000年6月瑞金医院住院诊断为“垂体性甲亢”，但该院和以后重庆市3院、西南医院多次CT/MRI及增强垂体扫描未见异常。2002年8月重医二院行TRH兴奋试验：0`114.1430`17060`170120`170(mU/L).属于正常。溴隐停2.5mg/d,三个月，TSH未降。2003年10月住我院查血：PRL、GH、ACTH、肝功、肾功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白电泳均正常。例2:垂体选择性甲状腺激素抵抗一例患者男,21岁,1995年甲状腺肿大,诊断甲亢,给予抗甲状腺药物(ATD)治疗。①1997年8月～2001年6月患者间断服用丙基硫氧嘧啶(PTU)、他巴唑(MMI)等药。其病情变化特点为甲亢中毒症状不重,甲状腺肿大渐加重,由初诊时Ⅰ～Ⅱ度增至Ⅲ度,质软;无突眼及胫前粘液性水肿;多次随访检测TT3、TT4、FT3、FT4增高,而促甲状腺激素(TSH)均正常。甲状腺24h吸131I率多次检测正常。②2001年6月13日因ATD药物治疗效果不满意,遂给予131I治疗③131I治疗后半年,甲状腺缩小已不能触及,甲亢体征消失,脉搏68/min,但FT3、FT4升高,分别为7.9和32.5pmol/L,TSH正常(2.6mU/L).131I治疗1年后,经3次随访,TT3,TT4,FT3,FT4均高于正常,而TSH(24.5～32.1mU/L,正常值0.3～5.0mU/L)明显增高。TSH受体抗体(TRAb)正常,CT蝶鞍部未见异常。④临床最后诊断及治疗。考虑到患者病史长,甲亢症状较轻,虽甲状腺激素水平长期增高,但TSH始终正常或持续明显增高,故疑有垂体选择性甲状腺激素抵抗(PRTH)可能,给予左旋-T325μg3次/d×1周进行治疗性诊断试验。1周后检测TT35.9,TT411.18nmol/L,FT316.1,FT420.pmol/L,TSH2.1mU/L,TT4、FT4和TSH均降至正常范围,TT3、FT3较高。停用左旋-T3后2周,又出现T3、T4和TSH水平增高。临床最后诊断为PRTH。给予多巴胺促效药溴隐亭2.5mg、2次/d,治疗共30d,血清T3、T4和TSH水平完全恢复正常。讨论鉴别诊断：TSH增高引起继发性甲亢可能的原因:①垂体TSH瘤、垂体增生。本例患者头部CT蝶鞍部未见异常,故可排除。②异位TSH分泌肿瘤,如睾丸癌、支气管癌、直肠癌及滋养层肿瘤等分泌TSH样物质。本例患者无相关症状及体征,亦可排除。③选择性垂体抵抗PRTH。其主要特点为甲亢症状轻微,甲状腺肿大,血清T3、T4增高而TSH正常或增高,促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验正常,TSH可能被T3而不被T4抑制,TSHα亚单位与TSH相对分子质量比1,甲状腺刺激抗体(TSAb)阴性。本例患者临床表现及相关检查与上述相符,故诊断为该病。RefetoffS.Resistancetothyroidhormonerevisited.ThyroidToday,1990,8:1211.例3:甲状腺激素受体β基因V458A点突变所致甲状腺激素抵抗综合征患者男性,9岁。自幼消瘦,胃纳不佳,多动,注意力不集中,3年前明显多汗,自觉心悸,大便每天3～4次,但无多食。近2年颈项渐增大，心率100次/分；FT3、FT4、TSH均增高,TSH受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等均正常。血PRL正常,FSH、LH、等均低于正常,鞍区MR平扫加增强未见明显异常。收集本例患者及其父母外周血标本,提取基因组DNA后,应用PCR技术和直接测序法了解患者及其父母THRB基因有无突变。结果患者THRB基因外显子1～9无突变,第10号外显子在第458个密码子处有点突变(V458A),且为杂合子错义突变。患者父母THRB基因无突变。结论经基因诊断证实患者THRB基因存在V458A突变,突变位于THRB配体结合区。本例患者的临床表现和基因诊断均符合垂体型甲状腺激素抵抗综合征的诊断,给予醋酸三碘原氨酸治疗.二.甲状腺激素抵抗综合征的概述RTH(resistancetothyroidhormone,)是由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低,而产生的以血清游离T3和(或)游离T4升高,伴有不适当(升高或正常)的促甲状腺素(TSH)水平为基本特征的一组疾病Refetoff等1967年报道了2例广泛性甲状腺激素抵抗综合征(generalizedRTH,GRTH)患者,迄今为止,文献报道已达数百例。Gershengorn等(1975年)提出选择性垂体甲状腺激素抵抗(selectivepituitaryRTH,PRTH)的概念。现文献已记载70多例PRTH。BrownNS,SmartA,SharmaV,etal.Thyroidhormoneresistanceandin2creasedmetabolicrateintheRXR2γ2deficientmouse[J].JClinInvest,2000,106(1):73.三.临床表现RTH分为：选择性垂体抵抗(PRTH)、全身性抵抗(包括垂体)(GRTH)外周性抵抗(peripherialRTH,perRTH)A.PRTH选择性垂体抵抗（THTSH均高的甲亢）一般好发于成人,可发生于任何年龄,男女比例为1∶2,有家族性及散发性病例报道。有甲状腺毒症的临床表现,甲亢的病为轻度或中度,无突眼、颈前粘液性水肿（非自身免疫性）、肢端病等。儿童可有骨成熟提高。B.GRTH－全身性抵抗（THTSH均高，“甲功正常”）多于偶然检查中发现,也可以在一生中任何时候被发现,男女比例约为1∶1。有高甲状腺激素血症,临床无甲亢表现,多为甲状腺功能正常,有的甚至有甲状腺功能减退表现。有的表现为智力、听力障碍,有的为骨骼发育不良,有的为肌肉发育迟缓,有的为骨骼发育不良兼有心动过速等表现。PRTH和GRTH两型患者的FT3、FT4升高,TSH正常或升高。TRH兴奋试验:TSH对TRH刺激呈良好反应性；影像学无垂体占位.C.PerRTH－外周性抵抗（TH/TSH正常的“甲减”）外周性抵抗是指外周组织对甲状腺激素抵抗,而垂体对它敏感的一种综合征。至今报道1例。由于垂体及甲状腺都正常,所以TSH及甲状腺激素都在正常范围,但由于外周组织对甲状腺激素不敏感,故临床上出现甲减表现,TSH对TRH刺激试验正常。PerRTH临床表现的异质性,可能是因为基因突变多样性导致受体对T3亲和力和(或)对DNA结合能力各不相同。受体表达和功能状态尚有年龄相关性和组织特异性,从而不同靶器官对甲状腺激素反应不同。到目前为止,外周组织甲状腺激素抵抗仅有1例报道,此患者有甲状腺切除史,TH增高,但不产生甲状腺激素毒症,无脉搏增快以及氧耗增加等,因此,PerRTH是否为RTHS还值得怀疑。内蒙报告一例，甲状腺激素治疗有效（无基因诊断）。PerRTH应在临床表现为甲减，而需较大剂量甲状腺激素治疗的病人中筛选。还有报道RTHS与甲状腺自身免疫性疾病共存,如并发桥本病或Graves病等大约一半的RTHS患者有不同程度的记忆力差,不能学习伴或不伴有注意力缺陷多动症(attentiondeficit/hy2perkineticbehaviorADHD)。四分之一的病人智商降低。窦性心动过速也较为常见,高达80%左右。尚可出现一些体型缺陷：如翼型肩胛骨、椎骨异常、鸡胸、鸟样嘴、先天性鱼鳞病、牛眼型黄斑萎缩等,这些异常并不能完全用TH增多或减少解释四.病因与发病机理PRTH（选择性垂体抵抗）：下丘脑、垂体水平Ⅱ型5’-脱碘酶缺乏或活性降低(病例较多，研究深入）全身性抵抗、外周性抵抗（perRTH)：抗T3/T4自身抗体增多甲状腺激素受体缺陷和受体后因素影响是可能的因素PRTH：垂体的Ⅱ型5’－脱碘酶的活性主要受循环FT3的负反馈调节,这种反馈效应对维持血清甲状腺激素的浓度非常重要。垂体内Ⅱ型5’－脱碘酶缺陷,由于垂体水平T4向T3转变障碍,不能对垂体TSH的合成、分泌起有效的反馈抑制有研究表明,T4是激素原,而T3才是甲状腺激素的活性形式,T4需脱碘后转化为T3才能发挥生理效应。正常人直接由甲状腺释放入血的T3约占血清T3的20%,另外80%为T4在周围组织中脱碘形成。PRTH的基因分析：是一种遗传性异常,其原因可能是甲状腺激素受体β基因的338、429及316、458位密码子的错义突变、受体后缺陷以及垂体内Ⅱ型5′脱碘酶异常,不能将垂体内的T4转化为T3。现已证明,T4转变为T3,在肝脏和肾脏由Ⅰ型5′脱碘酶催化,在垂体和中枢神经系统由5′-DⅡ催化RefetoffS,DeGrootLJ,BernardB.Studiesofasibshipwithapparenthereditaryresistancetotheintracellularactionofthyroidhormone.Me2tabolism,1972,21:7232756PRTH：垂体分泌TSH受甲状腺激素反馈调节,其关键在于垂体中的T3水平。垂体中的T3来源于5′DⅡ催化和血循环的比例相等,因此,当垂体内5′DⅡ异常时,血中T3要达到抑制垂体的水平比正常高。故PRTH时会出现甲状腺激素和TSH均增高,只有给予T3才能有效抑制TSH水平。.LarsenPR.Thyroid2pituitaryinteraction:feed2backregulationofthyrotropinsecretionbythyroidhormone.NEnglJMed,1982,306:23232.五.诊断根据遗传家族史、发病年龄、甲状腺肿及不同程度甲亢的表现,结合高甲状腺激素血症正常或升高的TSH等指标确诊最直接和明确的诊断方法为应用分子生物学技术从分子水平检测TR基因结构上的异常。鉴别诊断1:垂体TSH瘤、原发性甲减、TSH受体变异引起的TSH受体抵抗综合征、异位TSH综合征、药物性TSH升高等注意鉴别。鉴别诊断2：甲状腺激素自身抗体的存在、甲状腺激素转运蛋白(TBG)异常、甲状腺功能正常性病态综合征高T4状态、其他因素引起5`-脱碘酶缺陷或活性受抑等均可表现为甲状腺激素水平升高(T4T3受抑、FT3不高），TSH不被抑制。所以在诊断时，也应加以鉴别。六、治疗1.GRTH（全身性、多甲功正常）患者甲状腺激素水平增高是维持患者代谢所必须的,应避免抗甲状腺药物、甲状腺手术或放射性碘治疗,如果采用了不适当的治疗,患者可能会出现甲减表现。从理论上讲,GRTH患者长期发展可能出现垂体TSH细胞增生或肿瘤,但临床上还未得到证实。对因误诊而甲状腺切除术,使甲功低下以及由于伴发自身免疫性疾病而甲状腺代偿不足的患者,应予甲状腺激素治疗,使血清TSH降至正常对RTH儿童，L-T3疗效好。大多数GRTH患者可通过自身调节，增加内源性甲状腺激素的分泌而代偿周围组织对甲状腺激素的抵抗，因此，一般无需治疗。对于那些因代偿不完全而出现甲减的患者，应给予甲状腺激素（L-T3或L-T4）治疗，从小剂量开始，逐渐递增，有效剂量因人而异，使TSH控制在正常范围，并且达到正常的机体代谢状态。2.PRTH(垂体性，多甲亢）患者，药物治疗的目的是既抑制TSH的分泌，但又不能加重甲状腺毒症。多巴胺能的药物溴隐停、生长抑素及其类似物奥曲肽对TSH的抑制仅有短期疗效。溴隐亭能完全或部分抑制TSH的分泌,但仅对10%患者有效.上述药长期用、剂量过大、副作用随之加大。L-T3、L-T4虽能抑制TSH，但可能加重甲状腺毒症。受体阻滞剂心得安能有效地控制心动过速、震颤，可作为患者的辅助用药对于PRTH患者，较常应用的是三碘甲状腺乙(醋）酸（Traic），它在降低TSH的同时并不增加它对周围组织