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疑似预防接种异常反应的调查诊断与处置2010年7月29日内容提要•背景•疑似预防接种异常反应的定义•疑似预防接种异常反应的分类•疑似预防接种异常反应发生的原因•疑似预防接种异常反应的调查诊断•预防接种异常反应的处置背景1•接种疫苗是预防、控制针对传染病最有效、最经济、最安全的措施；•但是接种任何一种疫苗都不是绝对安全的；•随着一种疫苗有效接种率的提高，疫苗针对传染病发病率的下降，接种疫苗后的反应引起人们的高度关注。背景2接种率AEFI发病爆发停止使用疫苗①疫苗前期②接种率升高③可信性下降④可信性的恢复⑤消灭免疫规划的完善→ChenRT等提供,《疫苗》1994;12:542-50背景302468101214161978年2002年2007年钩体炭疽出血热腮腺炎风疹甲肝乙脑流脑乙肝麻疹百日咳破伤风白喉脊灰结核00.511.522.533.544.55亿(剂次)2001年EPI2007年EPI2008年EPI2008年全部免费接种的第一类疫苗针对性疾病数全国第一类疫苗接种剂次背景419242977842713409020004000600080001000012000140002005年2006年2007年2008年2005年-2008年全国AEFI报告数背景5•疫苗流通和预防接种管理条例–中华人民共和国国务院令第434号，2005年6月1日•安徽省预防接种管理条例–安徽省人大，2007年10月1日•预防接种异常反应鉴定办法–中华人民共和国卫生部令第60号，2008年12月1日•安徽省预防接种异常反应调查诊断实施细则（试行）–安徽省卫生厅卫防秘【2008】924号•安徽省预防接种异常反应鉴定实施细则（试行）–安徽省卫生厅卫防【2009】72号疑似预防接种异常反应的定义1•AdverseEventsFollowingImmunization不良反应==疑似预防接种异常反应•在预防接种过程中或接种后发生的可能造成受种者机体组织器官、功能损害，且怀疑与预防接种有关的反应疑似预防接种异常反应的定义2•这个定义包括3个方面的内容：–病例的发生与预防接种存在合理的时间关联性，即必须是在预防接种过程中或接种后发生。–受种者机体发生一定的组织器官或功能方面的损害。–病例在就诊时接诊医生怀疑病例的发生与预防接种有关。•反之，具有下列情况之一的病例就不是疑似预防接种异常反应：–在预防接种之前发生的；–或预防接种后并未发生组织器官或功能损害后果的；–或就诊时接诊医生可以完全排除与预防接种关系的。疑似预防接种异常反应的分类AEFI一般反应异常反应疫苗质量事故实施差错事故偶合症心因性反应不明原因反应不良反应预防接种事故按发生原因分类异常反应不良反应疑似预防接种异常反应在疑似预防接种异常反应、不良反应、异常反应等概念中，以疑似预防接种异常反应的定义外延最为宽泛，而不良反应和异常反应的定义则相对局限。疑似预防接种异常反应发生的原因•疫苗自身因素•疫苗使用方面的因素•个体方面的因素疫苗自身的因素1•疫苗的毒株–制造疫苗所用的毒株有其固有的生物学特性，不同毒株的毒力、毒性、菌体蛋白和代谢产物等均有差异。•如百日咳杆菌是革兰氏阴性杆菌，不仅其内毒素具有生物学活性，而且有多种可能的致病因子，如组胺致敏因子（HSF），促淋巴细胞增多因子（LPF）、不耐热毒素（HLT），以及己经发生的胰岛激活蛋白（IAP）等。因此，注射百日咳疫苗或含相应成份的混合疫苗，有时可能发生预防接种不良反应。–活疫苗是由自然界分离获得的弱毒株或在实验室特定的条件下获得的减毒株制成。这些毒株仍保持一定的残余毒力，接种后常引起人工轻度感染过程，可出现轻度自然感染的临床反应。•如麻疹疫苗系麻疹病毒经在动物细胞多次传代减毒制成，它保留了麻疹病毒的抗原性，但不会致病，接种后类似一次轻度的人工自然感染，可出现低热和出疹。–目前，用于制造各种疫苗的毒株，均是经过严格的选育，并经动物试验和少量人群观察，证明安全有效后才大量生产和广泛使用，所以由于生产疫苗的毒株所致接种后严重反应是极少见的。疫苗自身的因素2•疫苗的纯度与均匀度–早期使用的抗血清、类毒素含有较多的非特异性蛋白抗原成份，其特异性蛋白抗原成份纯度低，效果差，注射后反应（特别是过敏反应）较多，目前已改为纯化的精制品，反应大为减少，症状减轻。例如，无细胞百日咳疫苗、乙肝基因工程疫苗均属提纯疫苗。疫苗自身的因素3•疫苗的生产工艺–疫苗的生产工艺经过不断改进和完善的过程。如早年生产的狂犬病疫苗，含有羊脑组织，因而注射后部分病人可能发生神经麻痹，引起变态反应性脑脊髓炎等严重反应，改用地鼠肾原代细胞组织培养方法制备狂犬病疫苗，神经系统不良反应己极为罕见。–使用组织培养方法生产的疫苗，培养液中含有小牛血清，若去除不尽，再次注射后可能引起过敏反应。–在疫苗生产过程中，培养液中添加的某些营养素、动物蛋白、抗生素，以及细胞培养物中含有的细胞碎片等也可能是过敏原。例如，对蛋制品有过敏史者应慎用麻疹、腮腺炎和流感等疫苗；有些疫苗在生产制备过程中用新霉素、青霉素等控制污染，对这些抗生素有过敏史的人不应接种。疫苗自身的因素4•疫苗中的附加物–疫苗在制备过程中常加入苯酚（石炭酸）、硫柳汞等防腐剂和氢氧化铝佐剂等。苯酚与菌体蛋白结合不牢固容易析出，注射后刺激中枢神经系统，引起胃肠道痉挛而发生呕吐、腹痛、腹泻等症状。–疫苗中的硫柳汞可引起迟发性变态反应。铝佐剂可增加人体IgE抗体的产生，也可增加人体致敏程度，局部注射后的疼痛和触痛与氢氧化铝有关。–1993年Kelso等首先报道牛源明胶是人体的过敏原，它能引起速发型和非速发型过敏反应，近年来陆续有出现全身性荨麻疹、血管性水肿、喉头水肿、喘鸣、过敏性休克等过敏反应报告。疫苗使用方面的因素1•接种对象不当–不同疫苗均规定不同的接种对象，对象选择不当，容易导致反应的发生。•成人或较大年龄的儿童一般不主张注射儿童用的吸附白喉疫苗，只有在作锡克试验证明无白喉免疫力的情况下才给予注射，或用成人型白喉疫苗（低浓度）予以注射，否则可能发生较重反应；一般主张只给6岁以下儿童接种含百日咳抗原成份的疫苗，以防止百日咳疫苗异常反应的发生；•年老体弱或重度衰弱的人，不主张接种各种疫苗，否则容易发生晕厥，或因接种反应引起其他原有疾病发生。疫苗使用方面的因素2•禁忌证掌握不严–如果机体某些反应性不正常或处于某种病理或生理状态（即禁忌证），接种疫苗后可能对机体带来某些损害，甚至引起严重的异常反应。–违反任何禁忌证都有发生不良反应的危险，但发生概率及反应严重程度随疫苗种类、禁忌证的性质而异。一般来说，违反特殊的禁忌证比违反一般禁忌证危险要大。–正确掌握禁忌证对防止严重反应或事故具有十分重要意义。有些禁忌证可能没有明显的体征表现，特别是处于某些传染病的潜伏期或前驱期的病人，以及有过敏史者往往不易发现。因此，对于这类对象必须仔细地询问病史和以往的健康状况，以便作出正确判断。疫苗使用方面的因素3•接种部位、途径不正确–皮下注射最为常见，要求选择运动不多、神经分布较少和不容易污染的地方，故常规定在上臂三角肌下缘附着处皮下；–肌内注射大都选择臀大肌外上1/4处或上臂三角肌中部；–皮内注射和皮上划痕一般要求在上臂三角肌中部。–如果随意更改注射部位，往往会引起严重反应的发生。疫苗各有不同的接种途径，预防接种工作人员，一般不得任意更改注射途径，以防止发生不良反应。某些含有吸附剂的疫苗（如百白破疫苗、白破疫苗、白喉疫苗）注射太浅，可以引起局部反应或注射部位脓肿。疫苗使用方面的因素4•接种剂量和接种次数过多–要获得足够的免疫力，必须要有足够的抗原刺激量。抗原剂量低于一定限度，则不足以调动机体的免疫反应。•在一定限度内，免疫力的产生和注入剂量成正比。但增至一定程度，抗体增长较缓，达到最高限度则不再增加；•超过限度，反而抑制抗体上升，不但影响免疫效果而且会加重反应。不同疫苗的剂量有所不同；–同一疫苗在不同年龄的对象中，所用的剂量也是不同的。•大部分疫苗的使用剂量是随年龄增大而递增，如果成人剂量给儿童使用，势必要引起反应的加剧。–有些疫苗的预防接种与注射次数有密切关系，如注射百白破疫苗的局部红肿与发热反应的程度随着接种次数而增加。疫苗使用方面的因素5•误用与剂型不符的疫苗或稀释液–在预防接种工作中，必须根据受种对象和接种途径的不同，选择相应的疫苗剂型，否则，将会产生严重的不良反应。•如果错用剂型则会引起严重后果，疫苗用错误的稀释液溶解可引起局部反应，误用药物代替疫苗或稀释液可引起药物反应。疫苗使用方面的因素6•疫苗运输或储存不当，使用时未检查或使用中未摇匀–如果使用安瓿已破损或裂缝的疫苗，或开启后暴露时间过长，有可能被细菌污染；–若疫苗在运输或保管中受高热或冻结的影响，也可引起不良反应的发生。曝晒在阳光下时间过长，可使疫苗变性，不但使用效果极差，而且会加重反应。–含有吸附剂的疫苗在使用前未充分摇匀，致使液体浓度不均，引起局部反应加重或无菌性脓肿。卡介苗接种后的局部脓肿和淋巴结炎与疫苗活菌数有很大关系，注射疫苗前必须充分摇匀，剂量准确。疫苗使用方面的因素7•不安全注射–在注射操作中注射器、针头不消毒或不严格消毒，一次性注射器使用率低，或使用一次性注射器后不焚毁或消毒深埋，或重复使用，造成脓肿及乙肝、丙肝、艾滋病等医源性疾病传播；–注射技术不当可造成创伤性麻痹、卡介苗淋巴结炎；–注射器混用或处理不当造成过敏性休克等；–注射器或疫苗使用时间过长，受到空气中的细菌或操作人员污染；注射局部消毒不严等。个体方面的因素1•健康状况–预防接种后的不良反应与机体生理因素及健康状况有一定的关系。•在健康状况较差的情况下，如重度营养不良、经常低热、消耗性疾病的恢复期进行预防接种，容易引起反应加重；•如体质过度衰弱、疲劳等，接种疫苗后可能发生晕厥；•给体弱的儿童接种卡介苗，有的可引起局部淋巴结肿大或溃破；•给消化功能差的儿童口服脊灰疫苗，较易发生胃肠道症状。个体方面的因素2•过敏性体质–属于过敏性体质的人，当机体受同一抗原物质再次或多次刺激后，容易发生过敏反应，造成组织损伤或生理紊乱。–以往有过敏反应疾病者，进行预防接种后易再次发生过敏反应。个体方面的因素3•免疫功能不全–有原发性或继发性免疫缺陷者，或接受免疫制剂治疗和其他方面因素的影响，而造成免疫功能衰退者，在接种某些活疫苗后，容易发生异常反应。–活疫苗常常引起轻度的局部感染（如卡介苗），或与病毒血症有关的轻度全身性感染（如麻疹疫苗、水痘疫苗等），这种感染通常有自限性。正常个体感染后常常伴有低热、皮疹、淋巴结肿大及其他轻度症状；但对于原发性或继发性免疫缺陷的病人，对病原性很弱的微生物缺乏抵抗力，常引起严重或持续感染，甚而致死。个体方面的因素4•精神因素–精神因素引起的反应不是以抗原抗体机制为基础所引起的，在临床上只有精神或神经系统方面的症状，而检查不出任何器质性病变。–此种反应与精神因素和身体素质有很大关系，不仅预防接种可以引起，而且其他任何一种因素对精神上造成刺激均可引起，在临床上也并不罕见，如服药、输血、计划生育手术等均有发生。–这些反应通常发生在7岁以上儿童、以少年、青年居多，成人亦有发生，若发生在幼儿则往往发生呕吐（一种常见的焦虑症状）、屏气，导致短时间神志丧失，有时尖叫或跑开，以其特有的形式表现出来。常见并应报告的疑似预防接种异常反应⑴无菌性脓肿⑵热性惊厥⑶过敏反应①过敏性休克②过敏性皮疹③过敏性紫癜④血小板减少性紫癜⑤Arthus反应⑥血管性水肿⑦其他过敏反应⑷多发性神经炎⑸臂丛神经炎⑹癫痫⑺脑病⑻脑炎和脑膜炎⑼脊灰疫苗相关病例⑽卡介苗接种异常反应①卡介苗淋巴结炎②卡介苗骨髓炎③全身播散性卡介苗感染⑾局部化脓性感染①局部脓肿②淋巴管炎和淋巴结炎③蜂窝织炎⑿全身性化脓感染①毒血症②败血症③脓毒血症⒀晕厥⒁癔症⒂群发性癔症⒃任何怀疑与预防接种有关的死亡、群体性反应或引起公众高度关注的事件（1）～（10）所列的疾病为可能的异常反应，（11）～（12）为接种事故，（13）～（15）为心因性反应。一般反应－全身反应临床表现•发热•头痛、头晕、乏力、全