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第三章制药卫生第一节概述第二节制药环境的卫生管理第三节灭菌方法与灭菌操作第四节防腐与防虫第一节概述1、制药卫生2、中药制剂的卫生标准一、制药卫生•制药卫生的意义确保药品质量和疗效促进制药工业发展“人命关天”“经济效益”二、中药制剂的卫生标准•国家卫生部颁布的《药品卫生标准》规定•致病菌、活螨、细菌和霉菌等要求常见中药制剂的卫生标准•1.胶囊剂：全含生药原粉者，细菌数每克不得过50000个，霉菌数每克不得过500个。2．茶剂：含生药原粉者，细菌数每克不得过10000个，霉菌数每克不得过500个。3．冲剂：含生药原粉者，细菌数每克不得过10000个，霉菌数每克不得过500个。4．胶剂：细菌数每克不得过1000个，霉菌数每克不得过100个。5．煎膏剂：细菌数每克不得过100个，霉菌数和酵母菌数每克均不得过100个。6．膜剂：细菌数及霉菌数每10cm’不得过100个。7．气雾剂：细菌数及霉菌数每毫升均不得过100个。8．药酒：细菌数每毫升不得过500个，霉菌数每毫升不得过100个。三、预防中药制剂污染的措施•中药制剂污染的主要环节：原料、辅料、包装材料、生产过程、贮藏过程药剂可能被微生物污染的途径药物原料(药材等)各种辅助材料(溶剂、辅料等)制药工具(药筛、搅拌器、制药设备等)环境空气(不同制剂的要求不同)操作人员包装材料1．环境卫生和空气的净化2．制药设备和用具的处理及时进行洁净与灭菌处理。使用后，也应尽快清洗干净，保持洁净和干燥状态。必要时，临用前还应消毒灭菌。生产过程与贮藏过程的控制3．操作人员的卫生管理注意个人卫生，严格执行卫生管理制度，穿戴专用的工作衣物，并定时换洗。定期对药品生产的操作人员进行健康检查，进行相关的职业道德、个人卫生管理的教育。第二节制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求(一)厂区的环境(二)厂区的合理布局(三)厂房设计和设施装备要求(一)厂区的环境制药厂的厂址应选择在自然环境和水质较好，大气含尘、含菌浓度较低的无污染地区。厂区的空地应进行绿化，铺植草坪，种植不产生花絮、绒毛、花粉等对大气有不良影响的植物。厂区内的道路应采用不易起尘的材料铺面。(二)厂区的合理布局•非生产区和生产区要严格分开，并保持一定的距离。•布局合理，可按行政、生活、生产、辅助系统划区布局。•对于中药制剂生产企业，应注意中药材的前处理以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作工序，不得与制剂生产使用同一生产厂房，制剂厂房也应位于中药材前处理厂房的上风侧。•厂区内若需实验动物房，应建在偏静处，并要有专用的给排水、排污和空调系统设施。(三)厂房设计和设施装备要求•厂房必须有足够的面积和空间。•厂房内应按生产工艺流程及所要求的洁净级别进行设计装修。(不同剂型要求不同)•按生产工艺质量和要求划分的一般生产区、控制区和洁净区之间要有缓冲区域连接，从一般生产区到控制区的人员须更衣经缓冲室进入，到洁净区的人员须经淋浴、风淋等净化程序才能进入；人流、物流要分开，物流应通过缓冲室，经清洁、灭菌后进入，器具灭菌后通过传递窗传人。二、空气洁净技术与应用空气洁净技术：能创造洁净空气环境的各种技术的总称。(一)非层流型空调系统•非层流型空调系统：净化厂房采用封闭式建筑，室内空气经净化空调装置送入。•优点：设备费用低，安装简单。•缺点：洁净度低，10万级或1万级。(二)层流洁净技术•层流型净化系统：净化效果更好•水平层流洁净室、垂直层流洁净室等。三、洁净室的卫生与管理•控制区达到10万级片剂、胶囊剂等•洁净区达到1万级口服液、滴眼剂等达到100级注射剂、粉针剂等厂房的净化级别洁净级别尘粒数／立方米活微生物数／立方米换气次数≥0.5微米≥5微米100级≤35000≤5垂直层流0.3米/秒水平层流0.4米/秒10000级≤350000≤2000≤100≥20次/时100000级≤3500000≤20000≤500≥15次/时第三节灭菌方法与灭菌操作灭菌：将致病菌和非致病微生物、细菌的芽孢杀死消毒：将病原微生物杀死的操作防腐：防止和抑制微生物生长繁殖一、F与F0值在灭菌中的意义与应用•F与F0值，可作为验证灭菌可靠性的参数•各国药典均对F0值作出了具体规定•我国GMP指南中规定：F0＞8.0D值的定义•D值的定义在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物数减少90％所需时间。•D值越大表示微生物抗热性越强，需要加热灭菌较长时间才能将其杀死。(二)Z值•Z是衡量温度对D值影响程度的参数。•Z值的定义：在一定温度下对特定的微生物灭菌时，降低一个lgD所需升高的温度数，Z值的单位为℃。灭菌效率系数LL＝LT＝Z值一定时，LT为温度T1灭菌产生与121℃灭菌1min相同的灭菌效果时所需的时间。(三)F值与F0值•F值：在一定灭菌温度T，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T0给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。单位为“min”。F值与D值的关系•Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数。•当Nt＝10-6时可以认为达到完全、可靠的灭菌效果。F=DT(lgN0-lgNt)F值的意义•F值的意义：F值是指在一定温度下，杀死容器中全部微生物所需的时间。F0值公式•对于热压灭菌法，参比温度定为121℃，参比微生物选择嗜热脂肪芽胞杆菌，其Z值为10℃，此时得到的F值称为F0值。12110010TTF12110010TFtF0值定义•在一定灭菌温度(T)，Z值为10℃产生的灭菌效果，与121℃Z值10℃产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。•F0值也可以认为是相当于121℃热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。12110010TFt二、物理灭菌法•(一)干热灭菌法•(二)湿热灭菌法（一）干热灭菌法•指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。•1．火焰灭菌法•2．干热空气灭菌法1．火焰灭菌法•被灭菌物品在火焰中烧灼是最彻底、简便、应急的灭苗方法；2．干热空气灭菌法•指在160－170℃温度下，利用热辐射和灭菌器内热空气的对流以杀灭微生物及其芽抱的方法。•干热灭菌法在灭菌温度下应保持2小时以上。(二)湿热灭菌法•湿热灭菌法系指利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微生物的方法；•灭菌效果可靠，而且操作简便，是目前制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。•1．热压灭菌法公认为是最可靠的湿热灭菌法。在高压灭菌器内，利用大于常压的水蒸气杀灭微生物的方法。•2流通蒸气灭菌法与煮沸灭菌法流通蒸气灭菌法是在不密闭的容器内，用100℃的蒸气灭菌。煮沸灭菌法就是把被灭菌物品放入水中煮沸灭菌。上述两种灭菌法，—般是100℃，30min或60min。•3．低温间歇灭菌法已较少采用（三）紫外线灭菌法•含义：是指用紫外线照射杀灭微生物方法。•原理：紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。适用范围与防护•适用于照射物体表面的灭菌、无菌室的空气及水的灭菌；•不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于玻璃容器中的药物不能用此法灭菌。（四）微波灭菌法是指频率在300兆赫到300千兆赫之间的电磁波“表里一致”、“加热均匀”可以用于水性注射剂的灭菌（五）辐射灭菌法辐射灭菌是应用γ射线杀菌的方法(60C0照射)不升高的产品的温度，尤适用于热敏性药物设备费用高三、滤过除菌法•以物理阻留的方法，通过无菌的特定滤器，去除介质中活的和死的微生物。•主要用于不耐热的低黏度药物溶液和相关气体物质的洁净除菌处理。•微孔薄膜滤器、垂熔玻璃滤器和砂滤棒四、化学灭菌法机制：①使病原体蛋白质变性，发生沉淀；②与细菌的酶系统结合，影响其代谢功能；③降低细菌的表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性、使细胞破裂或溶解。一般包括气体灭菌法和浸泡与表面消毒法五、无菌操作法•整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。•用于注射剂、滴眼剂、海绵剂等制剂。1、无菌操作室的空气灭菌•常用甲醛、丙二醇或乳酸等蒸气熏蒸。•每次工作前开启紫外灯1h，以保持操作环境的无菌状态。2、无菌操作•操作人员进入无菌操作室前要按规定洗澡和换上无菌的工作衣、帽、口罩和鞋子，内衣与头发不得暴露、以免造成污染。•操作过程中所用的容器、用具、器械均要经过灭菌。•大量无菌制剂的生产在无菌洁净室内进行，小量无菌制剂制备，采用在层流洁净操作台上进行。第四节防腐与防虫一、防腐与防虫措施•防腐选择合适的防腐剂•防虫二、防腐剂•指能防止或抑制病原微生物生长发育的化学药品。•在滴眼剂和注射剂中使用的称抑菌剂。常用的防腐剂1.苯甲酸与苯甲酸钠2.对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)优良的防腐剂3.山梨酸：对霉菌、酵母和好气性菌有抑制作用；对厌气性芽孢形成菌与嗜酸杆菌无效山梨酸及其钾盐，使用范围比苯甲酸及其钠盐更广。4.乙醇：含20%(g/m1)的乙醇即有防腐作用，在中性或碱性药液中含量需25%以上才能防腐。5.酚类及其衍生物：为注射剂中常用的抑菌剂。苯酚的有效浓度一般为0.5%。在低温及碱性液中，与甘油、油类或醇类共存时，抑菌效能减弱。甲酚的毒性及腐蚀性比苯酚小，不易溶于水，易溶于油脂。6.三氯叔丁醇：常用抑菌浓度为0.25%，在高温或碱性溶液中易分解而降低抑菌效能。7.苯甲醇：为一常用局部止痛剂，有抑茵作用。8.有机汞类：常用的是硝酸苯汞。9.季铵盐类：有洁尔灭、新洁尔灭和杜灭芬10.脱水醋酸复合防腐剂•为了提高防腐剂的杀菌和抑菌能力，有时采用复合防腐剂，利用防腐剂之间的协同作用，扩大杀菌和抑菌范围，并使作用强而迅速。如苯氧乙醇与对羟基苯甲酸甲酯合用。