遗传咨询的基本内容黄尚志

遗传咨询的基本内容：信息收集、家系谱图绘制、家系分析、伦理学1北京协和医学院基础学院中国医学科学院基础医学研究所WHO遗传病社区控制合作中心黄尚志[e-mail]第九届全国聋病分子诊断学习班.301医院（2015-12-13，16:00~15:30）医学遗传学系遗传咨询定义：遗传咨询是由专业人员给个体和家庭提供关于遗传病的性质、遗传方式和影响的一个过程，帮助他们理解疾病的预后、再发风险，做出适合于他们的个人的选择。什么是遗传病Hereditarydisease:世代相传的疾病？Inheriteddisease:传递的疾病?Geneticdisease：遗传物质（gene）结构或功能改变所致的疾病构成性（Constitutional）亲代就具有的突变（世代传递的）新生突变（denovomutation）胚系突变（Germlinemutation）减数分裂中发生的差错）生殖细胞有丝分裂中发生出差错生殖腺嵌合（Gonadalmosaicism）体细胞性的体细胞突变（Somaticmutation，有丝分裂中发生的差错）表观遗传学的（Epigenetic）环境修饰基因编程性传递的不是疾病，而是导致某种病的遗传学基础（等位基因）。取材的代表性染色体常染色体性染色体线粒体XY显性隐性ADARXRXDPM孟德尔遗传非孟德尔遗传世代传递着的是基因突变而不是疾病100000200000400000300000600000500000显性隐性遗传咨询的对象患者及其家庭（家族）其他医学专业人员管理者政策制定者社会工作人员记者、律师、法官、病患NGO......对于他们的咨询有别于对患者及家庭成员的咨询少了许多个人的关切间接地帮助遗传病患者及家庭，尤其是涉及到对罕见病的政策制定准确的信息和对疾病的理解是非常重要的宣传、纠纷处置不同阶段的遗传咨询初诊：收集信息，评价已有的诊断建议需要补充的检测和检查建议适宜的专科医生复诊：家系分析，估计再现风险在确诊的前提下进行，分析检测结果与患者及其家属交谈再现风险再次妊娠的注意生育选择：自然生育、IVF+PGD、供精、领养产前诊断：风险、时间、机构产前诊断后：产前诊断结果的解释后续妊娠的选择其他：后续支持介绍相关病友组织随访：特别是在没有获得明确诊断的病例，提供新的进展，包括对疾病的认识和治疗信息（在征得知情同意前提下）心理疏导、治疗（介绍心理医生）遗传咨询师应掌握的技巧遗传咨询师应掌握全面的遗传学知识、了解各种遗传学检测的方法和途径及结果的含义，准确地传达信息。此外，还要有较高的语言表达能力、丰富的心理学知识和技能的训练。咨询师介绍专业性很强的遗传学内容时，要使用一般患者能听得懂的简单语言，可以借用对比，试着从不同的角度进行解释。言谈要坚定不含糊，免得引起疑惑。只有咨询者能够理解咨询师所提供的信息，才能获得咨询的理想效果。遗传咨询师对患者要体贴入微，获得咨询者的信任。患者或家长常常因疾病的困扰而急躁、愤怒或有负罪感，有时会隐瞒一些重要环节，咨询师面对这些负面的反应，要能够应用巧妙的语言回答咨询者的一些敏感问题，不要过于直率，以免使他们受到伤害。例如，在解释疾病的原因时，要突出这是个医学问题，而不是家庭或父母本身的过错；涉及X连锁疾病时，女性常常对“疾病是由母亲传递”这样的描述非常反感，难以承受；男性也非常介意这一点，以至于出现离异甚至抛妻弃子的情况。遵循伦理学的原则。信息收集家族史和种族信息（格式化的问卷表）患者个人生活史孕育及出生：环境的作用病程：首发症状及时间、病程进展就诊史：初步检测和诊断记录体貌特征、是否有畸形智力即精神状态一般检测的初步评价其他家系成员的相关疾病史3代血亲（父母、祖父母、叔姑舅姨及堂表兄妹）同病远亲注意相关疾病的微小体现根据所提供的家系信息绘制家系图家系谱图绘制系谱(pedigree)：一个家族中，各成员中间的遗传学关系，常常是某种疾病发病情况的一个图解。广泛应用于病人的记录以图解的方式提供各种信息系谱可以准确而有效地记录家族史一目了然地显示家族成员之间的关系根据系谱特征可以判断疾病的遗传方式，是否符合孟德尔遗传规律严格遵循孟德尔遗传规律的疾病称做孟德尔遗传病，成对的染色体上的基因在减数分裂时严格遵循孟德尔定律男性的X/Y也分离，但不是等位的否则，称为非孟德尔遗传病遗传印记动态突变线粒体病多因素病用于遗传咨询中个体亲缘系数的计算、患病风险的计算和基因定位中的连锁分析家系图常用的符号家系图的作用了解疾病在家族中的传递注意！世代传递的不是疾病，而是致病的等位基因寻找可能提供遗传线索的个体根据家系图可以进行再发风险的评估用Cyrillic软件生成的家系图，打印和修改都很方便，还可以贮存更多的信息。Cyrillic家系图绘图软件世代传递的是等位基因父母只将其1/2的基因传递给子代（男性的X、Y染色体是个例外从祖先传递给后代的共享遗传物质在逐代稀释（1/2)n共享的染色体区域越来越短宗族中唯一保持不变的是Y染色体女性所传递的线粒体性状（疾病）不一定世代传递2015/12/1314单基因遗传病的再发风险常染色体显性遗传：50%常染色体隐性遗传：25%X染色体连锁显性遗传：男女50%X染色体连锁隐性遗传：男50%，女?线粒体病(母系遗传)：≤100%2015/12/1315不规则遗传的风险估计单基因病新生突变与年龄相关的外显率遗传印记莱昂化印记基因动态突变母源效应父源效应“半合子致死”？半合子致死等位基因：在某些X连锁显性遗传病，很少或没有男性患者，例如色素失调病和Goltz综合征，这被认为是突变基因的致死效应，男性半合子在胚胎发育早期不能存活，如果患病女性能够生育孩子，半数的女儿患病而儿子皆正常。大多数女性病人的母亲是正常的，她们是由于新生突变而发生的。在Rett综合征中，新生突变多源于父亲，可能不是由于上述的半合子致死（需要更多的病例积累）。强调两点不能以是否有家族史来判断是否为遗传病有家族史的不一定是遗传病环境的共同曝露遗传病不一定有家族史在家族中世代传递的是等位基因只有显性遗传、X-连锁隐性遗传的疾病才显示家族性另外情况：新生突变不能以是否为先天性疾病来判断先天性疾病不一定是遗传病（中国的出生缺陷=？）遗传病的表型不一定与生俱来家系分析XRARAD2?3?101224?614112134556737813129911821031113?125'CAAaA/AA/DA/DA/CA/DDA/Ci44AbA/BB/EB/EB/BB/BBB/Bi45AcA/CB/CB/CC/CB/CBC/Ci49CdelC/CD/DD/DA/AC/CCA/Ai50DcC/DA/CA/CC/CC/DDC/CMP1PAaA/AA/AA/AA/BA/AAA/BⅢ11Ⅳ13Ⅳ12Ⅲ12Ⅲ10Ⅲ2Ⅳ3Ⅲ1Ⅲ6abcdelcaAAACDAabcdelcaDEBDAAabcdelcaCBCACBabcdelcaDBBCDAabcdel?cACBCACBabcdelcaDEBDAA一个DMD家系应用连锁分析进行产前诊断1应用连锁分析进行产前诊断2应用连锁分析进行产前诊断3应用连锁分析进行产前诊断4样品I2I45I50I67先证者107*161*234*252母亲107*/119152/161*234*/248252/252胎儿107*161*234*252男性胎儿；胎儿获得与先证者基因相同的母源基因标记。建议采用MLPA方法确定胎儿是否发生与先证者相同的基因缺失。1/8PKU，警惕媳妇也是杂合子c.331CT(p.R111X)c.1197AT(p.V399V)c.331CT(p.R111X)c.1197AT(p.V399V）c.331CT(p.R111X)c.331CT(p.R111X)c.331CT(p.R111X)1/21/41/41/501/21/41/200貌似传递不符合孟德尔规律——二基因遗传Kastanisetal.,Science31:435,2002遗传学服务的特殊之处遗传病对于病人及其家庭的影响，远远超过我们所熟悉的常见疾病遗传病不仅关系到患者本人，还牵连到其他家庭成员。虽然传染性疾病会祸及家人，但还是可以通过隔离而得到保护，而遗传性疾病，通过血缘而将人捆绑在一起，无法摆脱。如果是遗传病，除了患者本人关注自身的疾病，家庭其他成员除了会像对其他疾病一样与患者分担外，家庭其他成员还关切到他们自身有没有罹患这种病的风险，有什么手段能够降低这些风险。这样一个独特的问题是人们面对其他疾病时所没有的。这是医学遗传学服务有别于其他疾病的特殊之处。临床遗传学医生除了要解决遗传病的诊断、处理等医学问题，还要为遗传病患者及其家庭解决经济、社会及心理诸多方面的问题；不仅要面对患者病人，还要面对这个家庭的其他成员，提供咨询服务，包括他们患病的风险和将该病传递给后代的风险遗传咨询中的伦理问题医学伦理学的四大原则尊重个人自主权原则（Respectfortheautonomyofpersons）：有利原则（Beneficence）：无害原则（Non-maleficence）：公平原则（Justice）：遗传咨询中主要是自主原则无伤害原则自主原则“非指向性咨询”（nondirectivecounseling）：咨询师不可直接告知咨询者根据现有的检查应该采取什么决定或者选择什么治疗方案，而是给咨询者列举出几种可能的选项（option），患者、咨询者或家庭在获得并理解相关的信息后，做出最适合自身情况的决定（知情选择，informedconsent）。知情同意贯彻全过程，而不仅仅是一份文书。无伤害原则勿使咨询者在检测过程中受到伤害对于无治疗手段的迟发型疾病的症状前诊断需要谨慎从事。因为，检测的不幸结果可能改变受检者的一生。他们所承受的心理煎熬是常人无法排解的。因此，除非必要，不要涉及。进行检测必须是个人的知情选择。对于这类疾病的咨询至少应该分三步进行。第一步，是了解咨询者的状况，交流有关疾病的遗传、诊断和治疗的可能性，以及家庭的支持和社会支持网络。对于这类疾病的咨询者来说，不经检测，患病风险是25%（常染色体隐性遗传）或50%（常染色体显性遗传），不确定的风险让这些人终生担惊受怕。检测结果对他们又意味着什么？如检测结果是阳性，风险变为现实，他们能否承受？即使检测结果是阴性，他们也可能会因自己幸免而他人将患病而感到愧疚。这些问题必须在检测前就要与咨询者讨论清楚。鼓励他们与家人、朋友和病友组织交流，做好检测前的准备。第二步，对咨询者的意愿和心理准备做进一步确认，在明确咨询者接受检测的真实意愿后，签署知情同意书，采集血液。第三步，是在检测结果出来之后，事先要与咨询者沟通，鼓励咨询者在其朋友或亲属陪同下前来咨询。在告知结果之前，还需要确认他是否真的想知道结果，他仍然可以行使不知情权。在告知前，咨询师和陪伴者要对咨询者给予极大的心理关怀。决不能通过电话或邮件送达检测结果，而必须当面告知。无伤害原则勿使咨询者因咨询师的语言或行为失当而受到伤害：按规范进行咨询，可避免咨询活动对咨询者带来伤害。遗传学界已经对一些带有贬义或刺激性的学术名词给予了修改，用中性词代之。在接待咨询者时，要尊重他的人格，不要因其穿着、相貌、卫生状况、言语和行为，表现出抵触、回避、不耐烦或厌恶；要近距离与咨询者面对面，倾听他们的叙述；要不厌其烦地对重复的问题改换方式给予回答。需要咨询师设身处地、换位思考。勿使咨询者受到经济利益的伤害隐私保护患者的信息是其隐私，遗传病的信息不仅与患者个人有关，而且与家族其他成员有关，这与我们常见的感染性疾病不一样。因此，对患者的信息应该保密，患者的信息只能为其本人和家族的医学利益而使用，未经患者允许，不得透露给他人。尤其不能透露给诸