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第12章遗传病的诊断与治疗第１节遗传病的诊断第２节遗传病的预防第３节遗传病的治疗学习目标•说出产前诊断、基因诊断、遗传咨询、基因治疗的概念•描述遗传病的诊断方法及遗传病的预防环节•叙述婚前检查的主要内容和意义•简述遗传病的治疗原则及治疗常用方法19:46第1节遗传病的诊断一般诊断遗传学特殊诊断出生前诊断按诊断方法按诊断时间临床诊断症状前诊断19:46•一般诊断方法病史采集、症状和体征检查、实验室检查、辅助性器械检查•遗传学特殊诊断方法染色体和性染色质检查、特殊酶和蛋白质的生化分析、携带者检出、系谱分析、皮纹分析，产前诊断、基因诊断。诊断方法19:46•概念医务工作者根据患者已出现的临床表现进行疾病的诊断分析和遗传方式的判断，是遗传病诊断的主要内容。一、临床诊断（临症诊断）19:46•方法询问病史、体格检查系谱分析染色体和性染色质的检查生化检查皮肤纹理分析基因诊断19:46（一）询问病史、体格检查1.询问病史婚姻史家族史生育史19:462.症状和体征•案例某婴儿出生后母乳喂养，几天后出现呕吐、拒食、腹泻、失重，1星期之后出肝脏损害症状和黄疸、腹水。随后，出现白内障，并表现出智力发育障碍和生长发育障碍，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等症状。最终因肝功能衰竭或感染致死。19:46案例分析婴儿出生后1~2星期出现黄疸并伴有呕吐和肝脾肿大等症状，应即怀疑患有半乳糖血症。该病系半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所致。为常染色体隐性遗传。本症可通过新生儿筛查发现患者。若能及时采取措施，严格限制婴儿饮食中的半乳糖成分，则症状可得到较好的控制。19:46遗传异质性•概念：是指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型。•案例一对夫妇均为先天性聋哑(AR)，但所生子女全部正常，为什么？19:46案例分析先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。夫妇均为聋哑，而所生子女全部正常，说明这对夫妇的聋哑基因缺陷不在同一位点。设：d和e分别代表着2个有关的隐性致病基因父亲基因型母亲基因型ddEE×DDee精子dEDe卵子DdEe子代他们的子女全是杂合子DdEe，每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都是正常听觉。19:46(二)系谱分析•目的：是否为遗传病患者？遗传方式？•注意事项获得完整、准确、详细、可靠的资料四要四不要要亲自诊查，不要只听咨询者口述；要使系谱中成员足够多，不要系谱不完整；要注意患者及家属心理状态，不要使材料不真实；要注意遗传异质性等不典型系谱，不要轻率下结论；19:46案例•单纯性多指畸形(AD)，共调查了115个家庭，子代中均有此种多指畸形，其中91对婚配类型为受累者×正常，24对为正常×正常。根据AD家系谱特点，理论上115个家庭中亲代应有115个患者，说明其中有24人是不外显者。12123451234ⅠⅡⅢ19:46案例•有些遗传病在出生时就已出现，是先天的。但有些遗传病到一定发育阶段才出现。如：黑蒙性白痴儿童时期面肩肱型肌营养不良2~45岁肢带型肌营养不良青春期遗传性舞蹈病15~60岁19:46(三)染色体和性染色质的检查1.染色体检查(核型分析)目的：确诊染色体病标本来源：外周血、绒毛膜、羊水中的脱落细胞、脐血、皮肤等组织何人要做染色体检查？19:46有下列情况之一时，建议做染色体检查(1)有明显智力发育不全、生长迟缓，或先天畸形。(2)习惯性流产。(3)原发性闭经和女性不孕症。(4)无精子症及男性不育症。(5)两性内外生殖器畸形者。(6)家族中已有染色体异常或先天畸形的个体。(7)35岁以上的高龄孕妇，应做产前诊断。(8)智力低下伴有大耳朵、大睾丸或多动症者。(9)接触各种致畸物质者。19:46案例•某夫妇生有一儿子，其面容特殊，鼻梁低平，两眼外眼角向上翘。口常半张，流口涎。智力严重低下，无语言能力。请分析：本病是遗传病吗？要做哪些检查？哪些人应去做检查？如果这对夫妇想生一个健康的孩子应该怎么办？19:46案例分析•本病怀疑是先天愚型（21三体综合征）。•夫妇和患儿都要做染色体检查。患儿的核型可为游离型,即47,XY,+21或易位型，即46，XY，-14，+t(14;21)。异常核型可能为新突变产生，也可能亲代是平衡易位携带者。•如果这对夫妇想生一个健康的孩子最好做产前染色体检查。19:462.性染色质检查•标本皮肤或口腔上皮细胞、女性阴道上皮细胞、羊水细胞及绒毛膜细胞等。•目的确定胎儿性别以助于X连锁遗传病诊断；协助诊断性染色体病；用于对两性畸形的检查。•项目X染色质Y染色质19:46(四)生化检查•目的确诊单基因病•方法应用生化技术对蛋白质和酶进行定性、定量分析。19:46案例•本病属于常染色体隐性遗传。•苯丙酮尿症(PKU)患者由于缺乏苯丙氨酸羟化酶，使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，导致患者尿中苯丙酮酸增加。•测得某人血清中苯丙氨酸浓度为0.7g/L(正常为0.01~0.03g/L)，说明什么？•由于血清中苯丙氨酸浓度高于正常值，结合表现出来的体征，应诊断为苯丙酮尿症患者。19:46案例•一对夫妇为近亲结婚，婚后生下一白化病孩子，在怀孕第二胎早期，测得胎儿酪氨酸酶阴性，请分析是保留胎儿还是终止妊娠，为什么？白化病19:46案例分析•白化病是AR遗传病。该病因缺乏酪氨酸酶，不能形成黑色素，导致患者虹膜、皮肤、毛发缺乏色素、羞明。•再生患儿的风险为1/4。•现测得第二胎酪氨酸酶阴性，说明此胎儿仍为白化病患儿。应选择终止妊娠。AaAaaa?19:46(五)皮肤纹理分析•皮肤纹理(简称皮纹)是指人的掌、蹠、指和趾上的皮肤隆起的图像。嵴纹:皮肤表面凸起的条纹沟纹:两条嵴纹之间的凹陷•皮肤类型指纹：弓形纹、箕形纹和斗形纹掌纹：重要的是轴三叉点(t)与atd角的测定19:46指纹•斗形纹：有2个三叉点•箕形纹：有1个三叉点•弓形纹：没有三叉点19:46•3条大褶纹掌褶远端横褶纹近端横褶纹大鱼际纵褶纹19:46轴三叉点(t)与atd角•我国正常人atd角的平均值约为41°19:46皮纹与染色体病相关性•染色体病患者的皮肤纹理具有特异性变化先天愚型患者以尺箕为多有1/3～1/2患者为通贯手轴三叉点高位，atd角增大小指常是单一指褶线19:46常见染色体病患者的皮肤纹理特征皮纹特征正常人群21三体综合征18三体综合征5P-综合征特纳综合征弓形纹数多于7个180弓形纹数多于8个832第五指一条指褶纹0.51740通贯掌(双手)2312535三叉点t′382多见三叉点t″3%25%80胫侧弓形纹0.5%72%19:46(六)基因诊断•概念利用DNA重组技术，直接从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷，因此，基因诊断又称为DNA分析法。•优点直接从基因型推断表现型，做出产前和发病前的早期诊断或现症病人的诊断。不受取材细胞类型和发病年龄限制19:46首创者•美籍华裔科学家简悦威（YW.Kan）在1976年首创。•简悦威（YW.Kan）世纪70年代，发现地中海贫血症源于基因缺失，因此独创性地发明了DNA检测技术，通过抽羊水为胎儿验证的“产前诊断”诞生了，被誉为“基因诊断之父”。鉴于他出色的学术成就，2次获诺贝尔奖提名。还先后入选为多个国家科学院院士。1996年，成为中国科学院第一个外籍院士。19:46常用方法核酸分子杂交PCR扩增特殊电泳技术19:46核酸分子杂交•原理是具有一定同源性的两条核酸单链在一定条件下根据碱基互补的原则可以形成双链.•将已知的特定基因（如先天性遗传疾病的某些特定基因）用同位素标记，制备成基因探针，利用分子杂交技术，基因探针可与同源序列互补形成杂交体，以此检测组织细胞内有无特定基因或DNA片段，如临床上已应用于产前诊断遗传性疾病。19:46核酸分子杂交示意图19:46PCR扩增技术（聚合酶链反应）•PCR就是利用DNA聚合酶对特定基因做体外或试管内的大量合成。•PCR本身可直接用来鉴定特定基因的存在与否，也可以用来诊测基因是否有异常。•在医学上对遗传疾病或肿瘤癌症的诊断及预后的评估；对细菌、病毒及霉菌感染的诊断。也可成为一个生产线大量复制特定的基因进行基因密码的读取。19:4619:46α地中海贫血检测19:46二、症状前诊断•概念：指在某些遗传病临床表现出现之前所作的诊断•应用：常染色体迟发显性遗传病症状出现前的诊断，以便在婚育方面早作准备，预防悲剧的发生。•主要技术：家系调查和系谱分析，各种临床检查和实验室检查，DNA诊断技术的应用•明确诊断：只有DNA检查，即基因诊断19:46常见几种显性遗传病的症状前诊断疾病诊断方法诊断目的家族性多发性结肠息肉病乙状结肠镜检查、RFLP检查遗传咨询、早期结肠切除家族性高胆固醇血症脂类检查、突变基因筛查遗传咨询、预防冠心病成人多囊肾超声检查、突变基因筛查遗传咨询、早期治疗强直性肌营养不良肌电图、（CAG）n筛查遗传咨询19:46第二节遗传病的治疗19:46一、手术治疗一、矫正畸形二、器官和组织移植19:46羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。羊水中T3增高，胎儿可能患甲状腺功能低下，给孕妇服用甲状腺素。二、药物治疗原则：补其所缺去其所余一、出生前治疗19:46患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。二、症状前治疗原则：补其所缺去其所余一、出生前治疗19:46三、现症病人治疗原则：补其所缺去其所余一、出生前治疗二、症状前治疗19:46三、饮食疗法原则：禁其所忌一、产前治疗二、现症病人治疗19:4619:46四、宫内治疗在胎儿出生前在母亲子宫内接受的治疗。半乳糖血症维生素B12依赖性酸中毒先天性肾上腺皮质增生症19:46五、基因治疗基因治疗(genetherapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。基因修正(genecorrection)：定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。属于直接治疗。基因添加(geneaugmentation)：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷的基因。属于间接治疗。19:46基因替代(genereplacement)去除整个变异基因,用有功能的正常基因取代之,使致病基因得到永久的更正。基因增强（geneaugmentation）将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。基因抑制和（或）基因失活导入外源基因，抑制有害的基因表达。19:4619:46方式：①体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。基因治疗(genetherapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。19:46②生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。基因治疗(genetherapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。方式：①体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。19:46关键：①外源基因的安全导入；②外源基因高效正确的表达。基因治疗(genetherapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。②生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。方式：①体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。19:46②已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制条件：①疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚③导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达④具有安全有效的转运载体和方法基因治疗(genetherapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。19:461.物理方法目的基因的转移①直接注射法19:461.物理方法目的基因的转移①直接注射法②电穿孔法③微粒子轰