仿制药杂质控制策略和技术

仿制药杂质控制策略和技术李建其研究员翁志洁副研究员上海医药工业研究院2014年3月1仿制药杂质研究的趋势仿制药杂质研究的策略分析“质量源于设计”在杂质控制中的应用结语23一、仿制药杂质研究的趋势杂质定义：任何影响药物纯度的物质统称为杂质3工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、试剂、中间体、副产物等）按理化性质：有机杂质、无机杂质、残留溶剂按照来源：从原料、反应物及试剂中混入的杂质等。降解产物按照毒性：毒性杂质、普通杂质按化学结构：如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体、聚合物等。44药理活性或毒性杂质－－安全性普通杂质，控制纯度－－有效性杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平杂质研究的重要性杂质研究及控制---是药品质量保证的关键要素药品质量—关系生命健康2006年，某制药企业生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，某制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范围内11人死亡。2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。2012年，药监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次药品。5药品质量-----SFDA专项整治•2007年SFDA对药品的研发提出GLP标准、新药飞行检查制度•2007年执行的新《药品注册管理办法》•SFDA已经对2.9万多个品种进行了现场核查，企业撤回药品注册申请7300多个研发环节•2011年颁布实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》•通过监督抽查、跟踪检查和飞行检查等，重点跟踪企业GMP执行情况•派出驻厂监督员，加强对药品生产过程的动态监督生产环节•全面清理药品经营主体资格，吊销违规营销主体经营许可证900多家•大力整治虚假违法药品广告，监测药品医疗器械违法广告7.5万多次•深入推进药品监督网、供应网建设流通环节仿制药杂质研究的趋势：国内药品审评机构对杂质研究的要求越来越高杂质分析方法的针对性和杂质检出能力杂质限度制定依据的合理性注重杂质研究和工艺过程研究、稳定性研究的结合杂质研究是一项系统工程仿制药杂质研究的趋势仿制药杂质研究的策略分析“质量源于设计”在杂质控制中的应用结语8二、仿制药杂质研究的策略分析1、自制品杂质谱的分析2、原研品杂质的分析3、自制品与原研品的杂质对比研究4、杂质限度的确定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系1、自制品杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能产生的杂质基于结构特征，分析可能的降解产物粗品及重结晶母液的杂质分析通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。从原料、反应物及试剂中混入的杂质英文名：Prucalopridesuccinate商品名：Resolor结构式：上市情况：2009年10月15日欧盟批准上市适应症：各种便秘和手术的胃肠道无力和假性梗阻作用机制：高选择性、特异性5-HT4受体激动剂CAS：179474-85-2剂型：薄膜包衣片规格：1mg、2mg/片OHOOOH.OONHNOClNH2治疗便秘药物琥珀酸普卡必利OONHNOClNH2OOHOClNH2PrucalopridesuccinateCDI/THFCH2COOHCH2COOHsuccinicacidEtOH-H2ONH2NOOONHNOClNH2Prucalopride(I)(II)制备普卡必利产品时，发现有一个单杂超过0.1%。重结晶研究,未能去除杂质1）终产品：水/醇混合体系，多次重结晶2）游离碱：乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙腈，多次重结晶对杂质进行LC-MS分析，确定杂质结构为分析杂质产生过程对起始原料中的溴代物杂质进行的严格控制，制得质量合格终产品。OONHNOBrNH2COOCH3OHNHAcCOOCH3OHNHAcClBrBrCH2CH2BrK2CO3/DMACOOCH3ONHAcClBr1)Zn,DMA2)HClaq.COOCH3NHAcClO1)NaOH/H2O2)HCl/H2OCOOHNH2ClOCOOCH3OHNH2BrAc2OCH3COOH12345I2)Br2,CH3COOH-H2O1)NCS/DMFCOOCH3OHNHAcBrBr3'COOHNH2BrOI'从原料、反应物及试剂中混入的杂质2、原研品杂质的分析：通过原研品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检查收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息通过原研药品实际测定结果进行分析采用适当的检查方法（如LC/MS等），对原研药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应选择有良好研究基础的原研厂产品进行分析3、杂质对比研究：对比自制品及原研品的实测结果杂质种类：是否有新的杂质出现？杂质含量：是否超过被仿制品？对比研究结果分析后续研究工作考虑4、杂质限度的确定依据指导原则要求（报告限度、鉴定限度、质控限度）原研品质量标准（该质量标准是否完善？）原研品实测结果（杂质种类、杂质含量）自制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）相关文献资料5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制备工艺制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持杂质研究与稳定性杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮藏条件选择的重要依据杂质限度需要结合稳定性考察结果确定抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特中文名称：罗氟司特英文名：Roflumilast商品名:Daxas，DalirespCASNo：162401-32-3分子式：C17H14Cl2F2N2O3分子量：403.207治疗领域：慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、肺纤维化治疗靶点：磷酸二酯酶-4抑制剂剂型:口服片剂500μg（0.5mg）价格：30片/盒/$11617合成路线本品为3.1类新药，无可参照的药典标准或原研标准。本品强制降解试验结果表明：本品在强碱、强酸、氧化、高温、光照条件下较为稳定。稳定性研究试验表明加速6个月内未见明显降解杂质。因此本品杂质研究的重点为：合成工艺杂质合成工艺杂质分析1、起始原料中杂质经后续反应引入杂质：E、F、H通过反应机理推测的杂质OCOOHOFFNNH2ClCl原料1原料22、酰氯制备步骤引入的杂质G（粗品中实际检测到的杂质）3、耦合步骤引入的杂质C、D（粗品中实际检测到的杂质）OOOHOFFSOCl2NNHKClClHOOFFHNONClClTolueneOOClOFF124杂质GHClHOOClOFF酚羟基副产物DMF杂质控制策略22仿制药杂质研究的趋势仿制药杂质研究的策略分析“质量源于设计”在杂质控制中的应用结语质量源于设计（QbD）质量源于设计（QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）质量源于设计–ICH之定义：在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。ICHQ8指出：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。2013年1月起，美国食品药品监管局（FDA）要求仿制药的开发与生产采用质量源于设计（QbD）理念。23药品质量控制的理念变化•仿制药理念的更新—仿标准仿品种24•质量源于设计理念成为药品质量控制的核心•QbD的内涵：QbD理念在原料药质量控制的应用质量源于设计风险评估实验设计控制策略产品需要达到什么质量要求？影响产品质量的关键可变因素有哪些？对多变量在一定的设计空间内进行实验设计和结果统计确定各变量的变化对产品质量的影响确定各变量的控制范围，以保证产品质量原材料质量控制中间过程控制终产品质量标准过程分析技术实时放行监测2526QbD理念贯穿于工艺开发全过程26工艺设计阶段•明确目标分子的质量要求•设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量•减少对环境污染，降低生产成本工艺确认阶段•明确关键工艺步骤和关键工艺参数•进行多变量分析，进行平行正交试验•确定参数可控制范围工艺验证阶段•明确规模相关参数•进行规模放大试验，确定参数范围“质量源于设计（QbD）”在杂质控制中的应用通过工艺路线设计从源头上避免杂质产生通过关键工艺参数控制减少或避免杂质产生工艺放大过程中的质量控制27（1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）：纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。设定依据：已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制原料药质量控制与制剂质量的相关性粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效性含量影响制剂效力和含量均匀度杂质：有关物质、遗传毒性杂质、残留溶剂、残留金属催化剂等影响制剂杂质和稳定性鉴别制剂鉴别28通过工艺路线设计从源头上避免杂质产生（2）工艺路线的设计和选择：原料和试剂的有效来源合成步骤的最少化可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质）试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则，遗传毒性杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生）劳动防护及环境污染手性中心的合理引入收率和成本的最优化与产品的质量密切相关29什么是基因毒性杂质？在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。FDA及EMEA对基因毒性杂质的控制要求：结构不同的——单个杂质的限度应该小于1.5ug/day结构相似的——杂质总和的限度应该小于1.5ug/day目前在仿制药研究中需引起关注的基因毒性杂质结构特征：高风险化合物：N-亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物甲磺酸盐类药物及反应过程中使用甲磺酸类试剂，需要进行甲磺酸酯类基因毒性杂质分析和控制基因毒性杂质的控制30基因毒性物质分析和确认•Goldcarcinogenicitydatabase().里面有1574种致癌物质的列表，结构式，CAS号，作用部位，TTC值等等一系列信息。•国外已有文献报道•国外专业性预测软件（DEREK软件等）•不能确认的疑似结构可进行Ames试验31通过工艺路线设计避免杂质产生应用实例---盐酸决奈达隆项目---依立曲坦项目----达比加群酯项目----瑞替加滨项目32•英文名：Dronedaronehydrochloride•商品名：Multaq•CASNo.：14625-93-6•作用机制：钾离子通道阻滞剂•开发公司：法国赛诺菲安万特制药公司•研发状态：2009年7月获FDA批准新药上市。•适应症：1.用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗；2.房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。•规格及用法：400mg/片，日服两次。ONHSOOOONCAS:141625-93-6抗心律失常药物决奈达隆33原专利路线：34基因毒性杂质原工艺路线缺陷1234使用大量三苯基磷具有毒性，需严格控制产品中有毒试剂残留量，增加质控难度使用金属催化剂PtO2，价格昂贵，且产品中需控制金属pt残留中间体6为国外文献报道的基因毒性物质，具有诱变性和致癌风险反应路线较长，收率低，产品中有关物质含量超标增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品35新老路线合成工艺对比36新工艺路线的优点避免使用三苯基磷避免金属催化剂PtO2的使用，无需检测pt残留不产生致癌中间体6反应温和，操作简便总收率较文献收率大幅度提高，产品纯度99.8%，单杂小于0