肢端肥大症

肢端肥大症Case6内分泌系统肢端肥大症概述病因及发病机制临床表现诊断及鉴别诊断治疗概述肢端肥大症是脑下垂体因增生或肿瘤而引起生长激素分泌过多引起的皮肤及骨骼异常增生性疾病。生长激素(GH)分泌过多，在骨骺闭合之前引起巨人症，而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症，同一患者可兼有巨人-肢端肥大症。病因引起垂体GH分泌增多的病变可位于下丘脑、垂体、甚至颅外。多为腺脑垂体GH细胞增生或腺瘤。本病有明显遗传倾向。发病机制垂体GH腺瘤形成的机制不明。很多证据证明腺瘤为单克隆来源。约40%的GH瘤与体细胞的G蛋白（Gs）异常有关，最常见的为Gs蛋白的Arg201和Glu227位点突变，而使腺苷酸环化酶处于持续性兴奋状态，继之细胞内cAMP水平增高，通过cAMP使蛋白磷酸化及细胞生长和分化，导致生长激素分泌瘤的发生。发病机制下丘脑分泌生长激素释放激素过多或生长激素释放抑制激素不足，使垂体生长激素细胞受到持久的刺激形成肿瘤所致。异源性GHRH分泌综合征见于胰腺、肺、肾上腺、乳腺、卵巢和神经节等垂体外肿瘤大多能分泌GHRH，可导致肢端肥大症。（本征罕见）临床表现起病较缓，青、中年男性多见，病程较长，可达30余年。GH分泌过多垂体瘤对蝶鞍周围组织压迫GH分泌过多1.特殊外貌——GH对骨、皮肤、软组织的促生长作用特殊面容：眼眶上嵴、颧骨、下颌骨增大而致眉弓外突，下颌突出，牙齿分开，咬合错位，枕部外隆凸出。头皮过度生长而下垂呈回状深褶，眼睑肥厚，鼻增大变宽，唇厚舌肥。由于扁桃体、悬雍垂、软腭增厚及鼻软组织增生，患者可出现声音低沉、鼻阻、嗅觉减退，常伴有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。胸腔胸骨突出，肋骨延长，前后径增大呈桶状胸，椎体增大，有明显后弯及轻侧弯畸形。骨盆增宽。四肢长骨变粗，手足增大、手指及足趾增粗、平足。患者鞋帽手套尺寸不断增大。汗腺肥大，患者常多汗。毛囊扩大女性可有多毛。GH分泌过多2.糖代谢紊乱GH分泌过多可拮抗胰岛素作用，使组织对胰岛素敏感性下降，导致糖代谢紊乱。35%-50%合并糖耐量减退（IGT），9%-23%合并继发性糖尿病。3.心血管系统患者主要死因之一。高血压发病率可高达30%-63%，但一般较轻38%-70%患者有心脏肥大，心肌重量增加，心室肥厚，可发展出现心力衰竭，心律失常。由于GH对糖代谢及质代谢的影响，本病患者过早有动脉粥样硬化，病期10年以上患者可发生心肌梗死或心律失常。GH分泌过多4.呼吸系统肢端肥大症患者肺部疾病发生率高。肺功能异常、肺活量降低，可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难，可有睡眠呼吸暂停综合征5.精神神经肌肉系统情绪不稳定、暴躁易怒、多汗、紧张。女性患者由于外貌男性化而精神抑郁，性格改变。运动耐力减低，轻度近端肌萎缩无力。患者即使不并发糖尿病也可发生多发性周围神经病变，导致肢体远端肌肉萎缩及明显肌无力。GH分泌过多6.生殖系统患者可伴有催乳素分泌过多，女性月经紊乱、闭经、溢乳、不孕。男性早期生殖器肥大，性欲可增强，后逐渐减退，发展成阳痿。7.其它患者可有1，25-(OH)2-D3(维生素D活性形式)水平增高，肠道吸收钙增加，高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴甲亢(多发内分泌腺瘤病)。压迫症状垂体腺瘤占位性病变，蝶鞍扩大被侵蚀、邻近组织受压、颅压增高可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视等。诊断典型病例凭症状与体征即能诊断，但发病早期不典型时，临床表现不突出，需要生化检查及影像学检查等才能明确诊断。1.典型面貌，肢端肥大等全身征象。2.X线摄片：多数蝶鞍显著扩大，鞍底呈双重轮廓。蝶鞍区CT及MRI：可有效检出垂体异常。诊断3.内分泌及生化检查①血清GH：——一般＞20ng/ml.（正常5ng／ml）②口服葡萄糖抑制试验——金标准。——血浆GH不被抑制到5ng／ml以下。③多巴胺抑制试验：多巴胺可通过下丘脑间接促进GH分泌——患者血浆GH可被抑制，而正常人反见升高。④精氨酸抑制试验：Arg可通过抑制生长抑素使GH分泌增加——肢端肥大症活动期可表现为抑制反应。⑤TRH兴奋试验：正常人对静注TRH200-500ug无GH分泌反应——肢端肥大症患者多有反应，对轻型有诊断价值⑥脑脊液GH测定——脑脊液中GH＞2.6ng／ml者，表示垂体瘤已向鞍上扩展⑦血IGF-1：血浆胰岛素样生长因子-1，也称生长介素C——明显升高对诊断也有帮助（正常值为75～200ng/ml）口服75g葡萄糖，分别于服前30,、服后30、60、90、和120分钟采血测GH浓度。正常人服后90分钟分泌被抑制至＜5ng/ml。鉴别诊断1.类肢端肥大症：体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大血中GH水平正常。2.手足皮肤骨膜肥厚症：以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩大，颅骨等骨骼变化不显著为重要鉴别依据。3.畸形骨炎：可表现有脊柱弯曲、颅骨增大、长骨增厚等，但软组织不增生，面部极少受影响，没有肢端肥大表现。治疗手术治疗。——首选治疗手段，尤其对于垂体微腺瘤放射治疗。——术后辅助治疗药物治疗。——多巴胺能激动剂（溴隐亭）和生长抑素类制剂，均可抑制GH释放，但对腺瘤细胞本身无破坏作用，需长期应用。谢谢！2010-12-2