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《中西医结合肿瘤病学》肿瘤教研室方瑜《中西医结合肿瘤病学》肿瘤教研室徐鹏飞第二章、肿瘤的病因学及诊断•肿瘤的病因、发病学•肿瘤的诊断教学目的和要求•掌握环境因素致癌的重要性及意义，掌握肿瘤诊断常用的辅助检查方法及诊断意义。•熟悉肿瘤诊断常用的辅助检查的诊断原理•了解癌瘤的发病因素及癌变原理。问题•当今社会为什么患恶性肿瘤的人越来越多？•为什么许多恶性肿瘤经常不能被早期诊断？•为什么每日吸大量纸烟的人并不都发生肺癌？一、肿瘤的病因学•概说•肿瘤病因学说•外环境因素•内环境因素•其他因素•肿瘤病因和发病条件（一）概说：肿瘤的病因是指肿瘤发生的原始动因，分为外因、内因及其他因素。外因是指外环境的可能致癌因素，如化学、物理、生物性等因素；内因是指机体抗肿瘤能力降低，或有利于外界致癌因素发挥作用的机体内在因素，如遗传、免疫、精神等因素。其他因素是指营养因素等。（二）肿瘤病因学说•肿瘤病毒病因学说•肿瘤遗传病因学说•基因突变学说•基因调控失常学说（三）外环境因素•化学因素•物理因素•生物因素1、化学因素•化学致癌物（chemicalcarcinogen）:能引起人或动物形成肿瘤的化学物质。•目前已发现2000余种化学物质对动物有致癌作用，它已成为最主要的肿瘤病因。•据估计约80％人类癌症的病因与化学因子有关。•可来自烟草、食品、药物、饮用水、以及工业、交通和生活污染。（1）多环芳香烃类•是迄今已知的致癌物中数量最多、分布最广、与人关系最密切、对人的健康威胁最大的一类化学致癌物，主要来源于煤焦油、烟煤、工业废气、汽车尾气及烤肉、烤鱼等，是污染大气的主要成分之一。如3－4苯并芘、3－甲基胆蒽、二甲基苯并蒽等，它们常与肺癌、皮肤癌发生有关。（2）亚硝胺类亚硝酰胺：化学性质活泼，致癌作用强，是直接致癌物。亚硝胺类：间接致癌物，广泛存在于自然界；环境中存在很多可以合成致癌性亚硝胺的前体物质。主要来源于工业废气、汽车尾气和腌制的肉、鱼及蔬菜中。主要致食道癌、胃癌、肝癌等（3）芳香胺与偶氮染料芳香胺偶氮染料•是一类含氮和苯环的化合物，主要存在于着色剂、除草剂、人工合成染料等中。致癌作用较强。•致膀胱癌、肝癌。奶油黄2-萘胺联苯胺（4）苯•见于橡胶厂、油漆厂、有机化工厂的工人中。•与血液系统的恶性肿瘤发病密切相关，主要引起急性非淋巴细胞白血病。（5）烷化剂•化学性质活泼、能直接与体内大分子发生烷化反应。•人类与其接触主要为职业性接触。•可诱发皮肤、呼吸系统、消化系统、造血系统等肿瘤•环磷酰胺、氮芥既是抗癌药物，又可诱发继发性肿瘤铬、镍、砷、硒及其化合物均为人类确定致癌物。这些物质可通过职业性接触、周边环境污染或食物摄入途径而直接致癌，主要诱发皮肤肿瘤和呼吸系统肿瘤。（6）金属类致癌物（7）其他•对人类有潜在致癌作用的物质，如：铅、汞、农药中的灭蚁灵、666、除草剂、杀螨剂等。•无根豆芽物理致癌因素的种类很多，已证明有的具有直接致癌作用，有的只有间接（促癌）作用。但物理致癌因素引起人类恶性肿瘤比例很小，约为5％。2、物理致癌因素（1）电离辐射•电离辐射•粒子辐射（α粒子、电子、中子、β射线、γ射线、X射线等）•电磁辐射（极低频或极高频的电磁场可能对人体有致癌作用）•电离辐射产生电离形成自由基，造成染色体畸变；抑制机体免疫功能。•容易引起皮肤癌、白血病、甲状腺癌、肺癌等。（2）紫外线：长期照射紫外线或日光曝晒可使人或动物发生皮肤癌。机制：a.紫外线主要可以产生嘧啶二聚体，并使嘧啶二聚体位点发生改变，从而促使ras基因发生突变；b.可诱导p53基因突变c,能抑制人的免疫功能。（3）石棉石棉纤维是自然形成的水合矿物硅酸盐，能结晶成纤维状。与肺癌、间皮瘤、食道癌、胃肠道癌、胰腺癌、肾癌等肿瘤形成有关，主要与职业接触有关。致癌机制：a.石棉纤维可诱发突变，并产生大量多位点染色体异常；b,使原癌基因c-sis（PDGF-β）表达增强；c.石棉纤维中含铁，铁被细胞内螯合物激活，加强氧化还原作用，氧自由基产生增加，造成核酸和染色体损伤；d.诱导细胞内c-fos、c-jun等基因表达，激活细胞内信号转导通路，为肿瘤启动提供物质基础。3、生物因素（1）真菌感染真菌产生的黄曲霉素、杂色曲霉素等生物毒素是某些癌症的主要病因。黄曲霉毒素B1对大鼠的致肝癌作用比奶油黄强900倍，比二甲基亚硝胺强75倍，是已知致癌物中最强的一种。我国江苏启东、广西扶绥县是我国肝癌的高发区，主要与当地居民食用霉变的花生、玉米有关，它们当中含有大量黄曲霉毒素B1。（2）病毒•EB病毒（EBV）鼻咽癌•人类乳头状瘤病毒（HPV）宫颈癌•乙型肝炎病毒（HBV）肝癌（3）寄生虫感染具有明显区域性分布的寄生虫感染与该区域中宿主的肿瘤发生有关。埃及血吸虫膀胱癌日本血吸虫大肠癌非洲疟原虫非洲伯基特氏淋巴瘤华支睾吸虫肝细胞癌、胆管癌（4）细菌感染幽门螺杆菌感染与人胃腺癌的高发有关。致癌的机制一般认为与幽门螺杆菌感染后炎症反应有关：a.炎性细胞释放的内源性NO和H2O2等活性氧，可诱发DNA损伤和细胞恶性转化；b.炎症过程中产生空泡毒素使胃粘膜上皮细胞变性坏死，同时又诱发细胞再生；c.炎症改变体内局部环境，胃酸pH升高，从而使化学致癌物（如亚硝胺）的内源性合成、活化增加，起到致癌的作用。（四）内环境因素•遗传因素•精神因素•免疫因素1、遗传因素•有些肿瘤有明显的种族分布差异和家族聚集性，某些遗传缺陷易导致肿瘤形成，遗传因素在肿瘤发生中起着十分重要的作用。•肿瘤是多基因多阶段途径协同作用的结果（1）癌基因及抑癌基因•癌基因是基因组中的一段核苷酸序列，能诱导细胞转化，并使其获得更多新生物学特征的基因。是细胞进行正常生命活动所必需的，称为原癌基因。原癌基因一旦被激活，能使正常细胞转变为恶性细胞，称为癌基因。•抑癌基因是存在于细胞基因组内的一类能够抑制细胞生长的核苷酸序列。它也是细胞正常的基因。（2）常见的癌基因及抑癌基因•ras基因族（肺癌、膀胱癌中高表达）•myc基因（乳腺癌、宫颈癌中高表达）•sis基因（神经胶质细胞瘤、肉瘤中高表达）•cerbB2基因（在乳腺癌中高表达）•p53基因（与60%人类肿瘤发病相关）•Rb基因（视网膜母细胞瘤抑癌基因）•p16基因（细胞周期相关的抑癌基因）•WT基因（肾母细胞瘤的抑癌基因）精神因素与肿瘤发生、发展有关，长期的忧虑和严重的精神创伤等高级神经活动障碍，抑制机体免疫功能，为肿瘤的发生发展提供有利的条件。2、精神因素•肿瘤的发生与机体的免疫功能状态是密切相关的；•1964年Burnet提出了肿瘤免疫监视学说，认为机体免疫系统能够识别并通过细胞免疫等机制破坏带有非自身标记的自身细胞（如肿瘤细胞）。各种原因造成机体的免疫监视功能下降，不能识别恶变细胞；在肿瘤局部形成了一个免疫深度抑制状态的微环境，局部的免疫细胞功能严重抑制，肿瘤细胞可以逃脱机体免疫系统的排斥而不断生长。3、免疫因素（五）其他因素•由于膳食的不平衡导致营养失调，从而失去了正常食物营养成分的保护作用。•食品粗糙、长期缺铁和营养不足时发生食管癌和胃癌危险性增加。高脂肪、高热量饮食与乳腺癌和大肠癌发病相关。环境宿主病因（六）肿瘤病因和发病条件化学致癌物物理因素生物因素遗传易感性基因突变/遗传性改变癌变二、肿瘤的诊断•概述•一般检查•实验室检查•肿瘤的影像学检查•肿瘤的内镜诊断•肿瘤标志物检查•细胞病理学检查七成癌症患者遭遇不规范诊疗•业界估计由于错误诊疗大约使15%的癌症病人加速死亡。•统计资料：三级医院癌症不规范诊治率为53.21％，二级医院为66.49％，一级医院竟高达96.69％。（一）概述•诊断：是指通过辨认去判断的意思。医学上表示通过病史、体征和其他各种医学检查手段来判断疾病的本质和确定疾病的名称，也即通过疾病的表现来认识疾病内在属性的一道程序。•临床诊断：包括病史、临床表现及辅助检查。•病史（要求全面、准确、客观）•年龄职业生活习惯•婚育史家族史既往史•体检•临床表现（二）一般检查1、癌瘤的自觉症状•肿块•疼痛•病理性分泌物•溃疡•发热•咳嗽•黄疸•恶病质2、癌症早期预警信号•1.肿块增大，不痛不痒•2.慢性溃疡，久治不愈•3.吞咽不畅，胸口闷胀•4.心口嘈杂，上腹饱胀•5.肝区疼痛，反复发作•6.咳嗽痰血，胸痛发热•7.鼻涕带血，鼻塞耳鸣•8.便带粘血，变细变形•9.乳房肿块，乳头溢液•10.白带增多，阴道流血•11.无痛血尿，间歇出现•12.贫血发生，淋巴肿大3、体格检查•局部检查1.肿块检查部位大小形状边界硬度表面活动度压痛皮肤温度动感和血管杂音2.区域淋巴结或转移灶的检查•全身检查：视诊、触诊、叩诊、听诊、闻诊、问诊•常见的全身表现：①阻塞症状②压迫症状③破坏器官结构与功能④发热、消瘦、贫血、乏力⑤疼痛⑥全身异常表现或综合征（三）实验室检查•血、尿、粪常规•生化学检查：血沉、碱性磷酸酶(AKP)、酸性磷酸酶、乳酸脱氢酶、酸性糖蛋白等。（四）肿瘤的影像学检查应用X线、造影、超声波、核素、CT、MRI等各种方法成像。检查有无肿块及其所在部位、形状及大小，以判断有无肿瘤及其性质。Ⅹ线成像原理•Ⅹ线具有穿透性、荧光作用和感光作用等特性，而人体组织结构有密度和厚度的差别，故Ⅹ线透过人体不同组织结构时，被吸收的程度不同，到达荧光屏或Ⅹ线片上的Ⅹ线量出现差异，从而形成黑白对比不同的影像。•(1)透视与平片。钼靶X片可检查软组织如乳腺；•(2)造影检查。有空腔器管造影、血管造影及空气造影等方法；•(3)特殊X线显影术。如硒静电X线和钼靶，应用于软组织及乳腺组织。X线检查X线检查右上肺鳞状细胞癌食管癌（蕈伞型）电子计算机断层扫描(CT)检查•原理：CT（computedtomography）是用Ⅹ线束对人体某解剖部位的层面进行扫描，由探测器收集信息，经计算机处理后，而获得重建图像。根据所显示的密度及CT值以判断肿块性质。•用于颅内肿瘤、实质性脏器肿瘤、实质性肿块及淋巴结等的鉴别诊断。右下肺周围型肺癌肿块明显呈分叶状，中心有不规则低密度区。MRI显像原理：MRI（magneticresonanceimaging)是磁共振成像术的英文缩写，它是利用射频脉冲激发机体的原子核引起共振并发生相位的变化及能量吸收的转化，从而产生一系列信号，将这些信号收集并进行转化，计算机处理而得到相应的图像。特点：具有优良的软组织对比度。多平面直接成像的优点。对肿瘤的定位、定性、手术方案的制订及预后估计有重要的意义。MRI胶质瘤:T1增强示肿块花环样强化MRI还可显示冠状位和矢状位图象T1-CET1-CE超声显像原理：超声波通过人体组织器官，利用各种组织密度不同引起超声波的反射也不同的原理，通过接收回声并用计算机处理以获得显示组织脏器内部结构的断面图像。有助于了解肿瘤部位范围及判断阴影性质，对判断囊性与实质性肿块很有价值。类型有A型、B型、M型、D型四种超声诊断仪。放射性核素显像原理：向人体内引入放射性核素药物，间隔一定的时间后放射性药物能选择性浓集于某一器官或肿瘤病变区，用显像设备在体外显示放射性药物分布情况。根据放射性药物浓集于病变区的强度来判断有无病变，放射性浓集高于邻近正常组织者为“热区”显像，反之称为“冷区”显像。分类：1.正电子发射计算机断层（PET）2.单光子发射计算机断层(SPECT)什么是PET？•PET(Positronemissiontomography）是一种把标记有反映生命基本活动的放射性标记物(正电子核素如11C、18F)注入人体后，在人体外进行观察体内的生物化学反应的仪器。PET技术是目前唯一的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术。它是目前临床上用以诊断和指导治疗肿瘤、心脏病和神经精神疾病这三大威胁人类生命疾病的最优手段。PET-CTPET-CT病例PET-CT示左下肺占位，术后病理为低分化鳞癌什么是SPECT？•SPECT(singlephotonemissioncomputedtomography）它是利用常规的放射性核素，如99mTc（锝）、131I（碘），这些核素在衰变中发射的γ光子是单方向，也