老年人生理变化及合理用药

老年人生理变化及合理用药•目前世界人口正呈现急速老龄化（发展中国家60岁以上的老人数占人口总数的10％，发达国家65岁以上的老人数占人口总数的7％）趋势。•估计到目前为止，60岁以上的老人总数达到14亿，其中10亿生活在发展中国家，并以亚洲居多，老龄人口占世界总人口的比例到2050年预计将从现在的10%上升到15%，在经济发达国家，老龄人口的比例将会达到1/3。•动因：科技和生产力的进步，生活水平提高和卫生保健事业的改善，出生率和死亡率下降。•到2035年我国人口将进入老龄化高峰期，21世纪中叶老年人将超过4亿，约占全国人口的25%。•在老龄化过程中，75-80岁以上人口增长是最快的。•面对老年人口的急剧增加，对老年病的诊断和防治就显得尤为重要。随着人口的高龄化，老年病必将越来越成为社会关注的问题之一。老年药理学受到重视。•安全和有效的药物疗法仍然是临床老年病学中最大得课题之一。•老年人患有许多慢性疾病，他们自然比任何其他年岁的人使用更多的药物。老年人的生理储备能力随着年龄的增长而减弱，通过药物和急性或慢性疾病的影响，进一步加大了压力，往往呈相加状态。•因为与年龄相关的药效学的变化，药物的效果在老年病人可以是增加的或是降低的。因为与年龄相关的药代动力学的改变，药物在血浆和组织的浓度往往在老年人中是增加的，需要作剂量调整。•老年病人比年轻病人对药物不良反应、药物与药物相互作用和药物与疾病相互作用更为敏感。这些反应在发作频率和程度上都和年轻病人不一样，而且耐受较差。•合理性，权衡潜在的好处是否超过潜在的危险，是指导治疗的方针。•在美国，最近大范围的调查显示，在≥65岁人群中有66%的人使用处方和非处方药，只有约≤13%的人不服用任何药物。妇女比男性服药更多，这是因为她们平均寿命比男性长，她们使用更多的精神活性药和治疗关节炎的药。在任何时候，老年人每年平均服用4.5种处方药和2.1种非处方药,总计有12至17次的处方。•在我国也大致是相同状况。老年人用药的现状同时用多种药物的情况多见。长期用药的情况多见。不良反应远较其他年龄组的病人为高。老年人用药易倾向于过多主观原因：传统观念（无病也需“保健”）公费医疗影响（不关心价格）海洋保健品（深海鱼油、卵磷脂……）客观原因年老体弱可能存在几种疾病医务人员的问题（“尊重”、不询问、不查体）是否老年人都愿多用药？某医院统计500例住院老年患者，平均每人用药8-9种,1/3＞10种，最多的25种有关统计学资料：药物不良反应的发生率与同时用药种类多少有明显的关系。如1981年报告了对近万病例的统计（唐镜波）：同时用药种类5不良反应发生率3.5%6∼1010.0%11∼1528.0%16∼54.0%年龄与发生率：60岁6.3%；60岁15.4%严峻现状:据统计,老年人中同时用药10种以上者占43.6％，其中59.1％为不合理用药。此后年龄增加10岁，不良反应增加3.3%类似报道：同时用药1∼5种，不良反应发生率18.6%同时用药＞20种，不良反应发生率81.4%＞20%的不良反应与用药种类过多有关（基层医生的病例？）药物的相互作用十分复杂药物相互作用指在同一时间、或在有关药物的半衰期内使用两种以上药物，其中一种药会受另一或几种药的影响这里所谓的药，泛指治疗、诊断用药，饮食营养品、烟、酒、茶、咖啡及毒品相互作用包括：药-药作用，药-机体作用（药在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程中发生的理化改变）及机体对药的敏感性，从而改变了它的药理或毒理效应随着药物种类的增多，作用交错，患者同时使用几种甚至多种药物的情况十分常见，值得医务人员以及患者和家属普遍注意医生重视合理用药，是避免不良反应、提高疗效和提高自己工作水平的重要环节一些表面上看来互不相关的药物或食品，无论结果使药效降低或增高，如果医生对它不了解，都会导致意外的不良后果。老年生理生化功能变化（一）CNS系统1．大脑重量减轻（主要是神经元丧失）70岁20%，皮层萎缩明显，对药物耐受性降低，常规剂量（成年人）则可出现较强的刺激反应。如对镇静催眠药、吗啡类、抗抑郁药等CNS抑制药特别敏感。2.脑细胞总数退化20%，脑血流量减少。受体数量及亲和力降低，（如普萘洛尔阻断β受体功能↓）。脑内酶活性减弱，神经递质减少，神经冲动传导减慢。因此反应迟钝，对内外环境变化适应性及调节能力明显比年轻人差。如应用降压药易产生体位性低血压。用强心苷类易发生洋地黄中毒。对药物治疗依从性下降。3.周围神经传导慢，感觉阈值上升。（二）内分泌系统功能：1．性激素↓，肌萎缩，骨质疏松易并发骨折（慎用糖皮质激素—促钙排泄，减少钙吸收，诱发高血压，糖尿病）。2．受体细胞数目减少，亲和力或敏感性反应性降低（老年性糖尿病—糖耐量反应能力↓，与产生胰岛素受体—抗体改变有关）（三）心血管功能（65岁老人与25岁青年人比较）1．心脏重量增加，左室充盈度下降，收缩力↓CO↓30~40%，应激力差。血管压力感受器敏感性降低，易发生体位性低血压（降压药不良反应），易诱发心绞痛。2．血管弹性减弱，阻力增加，舒张压略有下降，收缩压上升，应用β-R阻断剂易抑制心肌，易诱发心、脑、肾动脉硬化供血不足。3．由于心血管功能不足，影响全身器官供血（心肝、肾等）4．室上性早搏的心律失常发生率达93.9%.（四）泌尿系统功能：随着年龄增大，肾小球滤过率↓，经肾排泄的药物清除率降低，肾功能降低是老年最重要的改变。1．肾重量减轻50%，肾单位↓肾皮质丢失﹥肾髓质。2．肾滤过率GFR↓32%，由于肾血流量减少40%以上。肾肌酐清除率↓50%，心脏供肾血（输出量25%，1500ml/min）3．肾小管排泄功能减少20%。4．膀胱收缩无力，前列腺增生肥大男性病人→尿潴留（尿频、尿紧、夜间多尿或排尿困难），忌用抗M胆碱受体药物如阿托品，654-2，安坦等。（五）免疫系统功能：免疫功能下降1．T细胞和B细胞数量↓，NK细胞活性下降。2．肠腺萎缩（thymosin↓）3．T/B细胞比例失调，功能↓4．血清中自身抗体增高5．T细胞数量↓合成↓6.易患严重感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤等。(六）呼吸功能：肺泡面积（70岁）为30岁的80%，心排出量↓肺血流量↓残气量增加50%，肺功能↓肺活量↓25%气道粘液分泌↑，支气管—肺泡高反应性→气道阻塞狭窄，炎症反应。老慢气→支哮→肺气肿→慢性阻塞性肺病、肺心病。β-R阻断剂或吗啡易抑制呼吸诱发哮喘。青年老年（七）消化系统功能：心输出量减少引起1．咀嚼消化功能下降，平滑肌蠕动功能下降，吞咽困难。2．胃肠血流量减少60%（80岁），胃粘膜萎缩（胃酸分泌↓胃蛋白酶↓）→Ca2+，Fe2+吸收↓→萎缩性胃炎，缺铁性贫血，老年缺钙骨质疏松。3．肝血流量减少40~45%（65岁），解毒和胆汁分泌功能下降，胆汁中胆固醇浓度上升，易发胆结石。4.胰腺的60％纤维化，分泌的消化酶下降，脂肪吸收延迟。（八）其它：纤维蛋白原含量增加，血脂增加，血沉加快。血液粘度高，凝血因子多，血小板聚集和粘附因子活性增高，纤溶系统相对活跃。老年人常处于高凝状态。老年人总体液含量减少，脂肪含量增多，血浆蛋白浓度降低，因此水溶性药物分布区域少，而脂溶性药物分布区域增大；水溶性药物血浆浓度峰值增高，药效增强；脂溶性药物血浆峰浓度值（Cmax）降低，Vd增大，t1/2延长。不同年龄对药物代谢的影响年青人20~30y老年人60~80y体水（占体重）%6153体脂（占体重）%26~33（女）38~45（女）18~20（男）36~38（男）血浆白蛋白(g/dl)4.73.8↓肾重量（%）10080肾小球滤过率（或肌酐清除率）35%（平均下降）（20~90岁）肝血清（年青人%）10055~60老年人药代动力学特点1、吸收：①胃粘膜萎缩，胃酸降低②胃肠血流下降③胃肠道吸收表面积因细胞减少而下降以上因素造成药物吸收下降，易出现胃肠道不良反应④胃肠排空减慢，可使在近端吸收的药物增加吸收。2、分布：老年人脂肪占体重比例增加，对脂溶性药物影响较大，显示脂溶性药物在体内滞留时间延长，可能会增加不良反应。如安定等。对水溶性药物相对说来影响较小，游离药物浓度升高，药理效应增强。（见表）表身体组分与功能的变化观察指标体脂/总体重血浆容量血浆白蛋白血浆球蛋白总液体细胞外液传导速度心脏指数肾小球滤过率肺活量心输出量内脏和肾血流量从20岁到80岁的变化（%）[phone]－50－60－30～－40－403、血浆蛋白结合：老年人血浆蛋白减少，与血浆蛋白结合率高的药物游离血药浓度升高。如华法令等。（见表）4、代谢：肝脏重量功能性肝细胞数肝血流蛋白合成功能经肝代谢的药物在体内存留时间表老化对肝内药物代谢的影响（1）老化使代谢降低止痛剂合抗炎剂右丙氧酚（dextropropoxyphene）布洛芬哌替啶吗啡萘普生精神活性药阿普唑仑氯氮卓地西帕明（desipramine）地西泮（安定，diazepam）丙咪嗪老化对代谢没有影响扑热息痛乙醇奥沙西泮（oxazepam）替马西泮（temazepam）表老化对肝内药物代谢的影响（2）老化使代谢降低心血管药氨氯地平（amlodipine）地尔硫卓利多卡因硝苯地平普萘洛尔奎尼丁茶碱维拉帕米其它左旋多巴老化对代谢没有影响拉贝洛尔红霉素五氟尿嘧啶异烟肼华法令5、排泄：肾重量肾小球细胞数肾小管上皮细胞数肾动脉硬化肾血流肾药物排泄能力表老年人肾排泄减少的药物（1）抗生素心血管病药丁胺卡那霉素（阿米卡星）庆大霉素链霉素妥布霉素卡托普利地高辛依那普利赖诺普利（lisinopril）N-乙酰普鲁卡因酰胺喹那普利表老年人肾排泄减少的药物（2）利尿剂其它阿米洛利（amiloride）呋塞米氢氯噻嗪氨苯喋啶金刚烷胺氯磺丙脲西米替丁雷尼替丁锂老化对药物药动学的影响药代动力学参数吸收分布肝内代谢肾清除老化的生理性改变胃pH增高；小肠表面积缩小全身体液减少；身体肌肉减少；脂肪增加血清白蛋白减少α1-酸性糖蛋白增加肝实质组织减少；肝血流量减少肾血浆流量减少；肾小球滤过率减少临床意义老化对吸收变化影响很少（无临床意义）体液内药物浓度分布增高；脂溶性药分布增加，而清除半衰期延长与蛋白高度结合的酸性药在血浆内游离部分增加与α1-酸性糖蛋白结合的基础药游离部分稍减少首次通过肝代谢者常减低；一些药生物转换率减低；个体之间的肝代谢率出现显著差异肾清除药物及其代谢物减少；有显著的个体之间的差别老年人药效学特点1、对中枢神经系统抑制药敏感性升高，而对中枢神经系统兴奋药敏感性下降。详见表表老化对药物效应的影响药物地西泮苯海拉明氟哌啶醇咪达唑仑（midazolam）替马西泮（temazepam）三唑仑作用急性镇静精神运动功能急性镇静脑电图活性位置摇晃，精神运动作用，镇静精神运动活性老化的影响↑←→↓↑↑↑2、对心血管系统药物反应性①心脏传导减慢或阻滞，对β-阻滞剂等对心脏有传导抑制作用药物应减量。②动脉血管硬化，脉压增大，易出现体位性低血压及高血压时易出血。③低钾：低蛋白血症及心肌损害，易出现地高辛中毒。详见表表老化对药物效应的影响药物腺苷地尔硫卓依那普利异丙肾上腺素苯肾上腺素哌唑嗪噻吗洛尔维拉帕米作用小气道和心率效应急性抗高血压作用急性抗高血压作用变速作用急性血管收缩；急性抗高血压作用变速作用变速作用急性抗高血压作用老化的影响←→↑↑↓←→↓←→↑对β受体兴奋药和阻断药的反应降低，对利尿药和降压药的敏感性增加，易致直立性低血压，对抗凝血药敏感性增加，易致自发性出血。3、对糖皮质激素、降血糖药物的反应：①应用糖皮质激素时不良反应增加：如出血、骨质疏松、白内障等。②应用胰岛素，特别是长效胰岛素及口服降糖药物时，易致低血糖，多与进食少，药物过量或未按时进食有关。详见表衰老对某些药物药动学或药效学的影响药物糖皮质激素胰岛素甲磺丁脲与增龄有关的药动学或药效学改变靶器官敏感性↑中枢神经系统敏感性↑蛋白结合率↓，中枢神经敏感性↑对药效（或不良反应）的影响（↑）（↑）（↑）处理原则减少剂量剂量个体化