配位化学在医药中的应用

配位化学在医药中的应用配位化学自19世纪的出现发展至今，经历了100多年。在这100多年里，人类取得了巨大的成就，并逐步把配位化学充分地运用到了日常的生命活动中，从而使我们的生活质量应为有了配位化学而得到大大提高。配位化学的应用涉及到众多领域，在本文着重介绍配位化学在医药中的医用。一、治疗类药物中的配位化学根据对众多药物的主要成分的分子式和结构式可以看出，大部分药物的主要成分都是含有金属元素的配位化合物，还有好多药物其主要成分虽然不是金属配合物，但是他们属于金属元素的配体，其在机体内的作用机理也是配位反应。配位化学在药物上的广泛应用，其主要依据应该是，机体内的金属元素在体内的吸收、运送、储存、分布、排泄及整个代谢过程都涉及配位反应，任何能与生物配体争夺金属配体位置的外源性物质都将产生生物效应。1关于机体金属中毒的解毒剂1.1中毒和解毒中的配位反应和机理生物体内存在着各种生物配体，同时存在着各种含有多种金属元素的蛋白和酶，这些都是维持正常生命活动的基础。当外来的重金属进入体内，因这些重金属与体内的所必需的金属元素进行竞争生物配体，这就会造成体内必需的金属平衡失调，那些金属蛋白和金属酶也随之失去原有的生物活性，从而使机体新陈代谢出现混乱，即机体表现出金属中毒症状。根据软硬酸碱理论的划分，硬酸类金属离子对机体一般没有毒性，而软酸类金属离子则对机体有较大毒性，如Hg、Au、Pd等，碱类也与此相同，硬碱一般没有毒性，而软碱则对机体有毒性，如CN-、巯基及有机硫化合物等。重金属离子进入机体内根据软硬酸碱理论中的硬亲硬，软亲软原理，即它们易跟机体内的软碱进行配位结合，如巯基（—SH)，且这些重金属易和与它们同族较轻的必需金属元素进行配位竞争，置换出必需金属元素，而使那些需要这些必需金属的蛋白和酶失去了生物作用，如Cd2+和Hg2+易与同族的Zn2+离子竞争酶的活性部位从而改变酶的活性。当然基于这种中毒原理，我们也可以通过反向竞争来对金属的中毒进行解毒。解毒的机理和中毒机理基本相同，也是通过竞争性的配位反应来实现，不过用得更多是通过引入配合剂来进行解毒，引入的配合剂与引起中毒的重金属的配位能力更强，从而可以使重金属离子从蛋白和酶的活性部位中脱下来，并且与引入的配合剂形成稳定的可溶性配合物，这样可使引起中毒的金属离子通过机体代谢排出体内，这样毒性就解除了。1.2重金属中毒的解毒剂由前面提到过，能够对机体产生毒性的是一些软酸类金属，根据软硬酸碱理论知，所用的解毒剂应该是一些软碱性配体，一般用含有巯基的化合物来作为解毒剂。首先投入使用的解毒剂是第二次世界大战期间由英国的Rudolph等在1949年研发出来的2,3-二巯基丙硫醇（BAL)化合物，该化合物可以治疗路易斯氏剂引起的砷中毒，其机理是路易斯氏剂具有很强的巯基亲和力，可以与硫醇螯合成五元环，将其结合的机体内功能巯基重新释放出来，从而起到解毒作用，其反应示意图如图一所示。还有一些配位能力很强的配体也可以用来作为解毒剂，如在铅中毒中，一般认为EDTA是最好的解毒剂，因其会与体内的钙生成配合物，导致体内钙的缺失，采用EDTA的钠钙盐则可避免这一副作用的发生，事实证明EDTA和BAL混用进行治疗则对于严重的铅中毒病人的治疗有很好的效果。当然，因为这些解毒性药物是通过与体内的重金属发生配位反应来进行解毒的，其配位能力一般很强，而机体内的存在着众多金属离子，这些金属离子对于机体的正常生命活动起着极其重要的作用，当服用解毒性药物时，这些解毒性药物很有可能与机体内的必需金属元素进行配位，造成体内必需金属元素的缺失，这势必会引起机体缺乏某种金属元素的相应症状，此为解毒药物副作用。2治疗癌症类药物2.1癌症产生的机理人体内的正常基因都含有一种原癌基因，在正常状态下原癌基因处于被抑制状态，此时机体一切正常，当在外来的物理的、化学的以及生物的众多致癌因子的作用下，使得原癌基因被激活，此时，激活后的癌基因就会使机体内的DNA不断的不受限制的自我复制，使细胞不断的增生，此时产生的细胞为癌细胞，因为癌症会诱发众多不良因素，如抵抗力下降，代谢异常以及细胞不断增生造成的营养枯竭等，促使了癌症患者存活率很低。2.2治疗癌症的铂配合物药物由癌症产生机理可知，其主要是原癌基因被激活，致使体内遗传物质不受控制地进行复制，造成细胞不断增生。如果通过某种药物阻值机体内的遗传物质不受控制的复制，这样我们就能够抑制癌细胞的不断增生了，达到了治疗癌症的目的。临床上，在治疗癌症方面有两种方法，一种是放疗，另一种是化疗。放疗因为缺乏选择性所以对于正常细胞毒性大，不得不使用较低的剂量，这使得疗效很有限。而放疗利用靶向输送和控制释放时抗癌药物提高了疗效，这就减小了有毒的副作用。第一种抗癌药物是在1969年发现的顺铂cis-Pt(NH3)2Cl2，临床表明现今铂抗癌药对治疗癌症具有很好的效果，在40多年的今天临床上仍然广泛使用。现今有超过28种铂类抗癌药物进入临床，图二是目前临床上具有抗癌活性的铂配合物，其中第二种卡铂（carboplatin)获得了世界认可并用于常规临床，卡铂的毒性比顺铂（cisplatin)小，使用剂量可以比顺铂多。由这些临床上常用上午抗癌药物知，这些都是順式的铂配合物，而没有反式铂配合物。在经典构效关系认为反铂配合物不具有抗癌活性，但研究表明有些反式铂配合物在体内外均有活性，并且认为反式配合物能够有希望克服某些肿瘤的顺铂抗癌性。除上面提到的二价铂类抗癌药物之外，现在人们还发现了有些四价铂、四价钛以及三价钌等配合物也具有很好的抗癌活性。2.3、抗癌药物治疗癌症的机理由癌症的产生机理可知道，抗癌药物需要做的是阻止细胞内的遗传物质不受控制的复制而造成的细胞恶性增生，实现这一目的的基本原理是通过药物中的铂与DNA链中的基团进行配位，来阻止DNA的复制和转录。顺铂等抗癌物质与体内生物分子具体作用机理一直是这一领域人们研究的热门问题之一，较为一直的看法是顺铂进入体内后经过体内运输、水解，然后在于DNA作用形成稳定的配合物，从而阻止其复制和转录，迫使细胞凋亡或死亡。顺铂在体内的水解被认为是顺铂的主要活化过程，顺铂在体内水解时，顺铂中Cl先后被H2O取代，此时Pt被活化可以与DNA链中的鸟嘌呤（Guanine,G)的N7，或者是腺嘌呤（Adenine,A)的N7进行配位，顺铂的水解及其与DNA作用的示意图与图三所示。像顺铂这样的双功能抗癌药物与DNA作用后一个Pt与两个嘌呤的N7配位，因此顺铂中的Pt结合DNA后实际上起着交联的作用。这种交联作用因与Pt配位的两个嘌呤来源不同分作两种方式，一种是两个嘌呤来自DNA中的两股不同的链，此称之为股间交联或者链间交联；如果两个嘌呤来自同一条DNA链，则称之为股内交联或者链内交联。因空间距离原因但多数是采用股内交联使用些抗癌性药物，根据其作用机理可知，在杀死癌细胞的同时，同样会对机体内的正常细胞造成伤害，如果能够充分运用靶向选择性地来作用于癌细胞，这样会使其治疗效果更佳。二、配位化合物在诊断类药物中的应用由前面所介绍到的看出，配位化学在治疗类药物中的应用众多，但配位化学在医药中的应用不仅仅限于此，其在诊断类药物中也起到了不可替代的作用。目前在临床上使用的或正在进行实验的诊断类药物有好多就是含有金属的配合物，特别是在核磁共振成像造影技术时，使用的造影剂都是金属配合物，如钆的配合物和锝的放射性同位素99mTc的化合物等。1、核磁共振成像中的造影剂1.1、核磁共振成像原理核磁共振成像（MagneticResonanceImaging，简称MRI)技术是目前临床上用于疾病或组织损伤诊断的强有力的手段之一。它是一种生物磁自旋成像技术，核磁共振成像的“核”指的是氢原子核，因为人体的约70%是由水组成的，MRI即依赖水中氢原子。利用人体中的遍布全身的氢原子在外加的强磁场内受到射频脉冲的激发，产生核磁共振现象，经过空间编码技术，用探测器检测并接受以电磁形式放出的核磁共振信号，输入计算机，经过数据处理转换，最后将人体各组织的形态形成图像，通过所得的核磁共振信号与正常组织的核磁共振信号的差别看来进行推测和诊断。在做核磁共振成像时，30%的诊断需要造影剂的药物来增强信号对比度和提高软组织图像的分辨率。从1988年第一个MPI造影剂Gd-DTPA（钆-二乙胺五乙酸）投入市场以来，人们对MRI造影剂进行了大量的研发，以满足提高磁共振成像的灵敏度、对比度和特异性的要求。1.2、核磁共振成像造影剂的原理由于氢核的磁共振灵敏度高、信号强，因而成为首选的多组织的MRI信号源。MRI造影剂本身不产生信号，通过改变体内局部组织中水质子的弛豫效率，与周围组织形成对比，从而达到造影的目的。MRI造影剂为顺磁性或者为超顺磁性的金属离子的配合物，能同氢核发生磁性的相互作用。他们进入人体后，将引起纵向弛豫速率（1/T1)和横向弛豫速率（1/T2)的改变。在顺磁性物质存在下，其抗磁和顺磁贡献具有加和性，即：（1/Ti)观察=（1/Ti)顺磁+(1/Ti)抗磁（i=1,2)在不存在溶质之间相互作用的情况下，溶剂的弛豫速率与所加顺磁物资的浓度（mmol/L)呈线性关系，即：（1/Ti)观察=(1/Ti)抗磁+Σri[C](i=1,2)其中ri为顺磁物质的弛豫效率，求和是针对溶液中顺磁化合物的种类而言。T1类型造影剂，如Gd（Ⅲ）类配合物，成像时相关部位变亮，又称为阳性造影剂；T2类型造影剂，如基于Fe3O4粒子夫人超顺磁性性造影剂，成像时相关部位变暗，又称为阴性造影剂。1.3、现今使用的造影剂现在已经获得批准可用于临床诊断的造影剂主要是三价钆的配合物，如Gd-DTPA,属于小分子离子型造影剂，它在人体内渗透压比较高，由于易经肾脏代谢而迅速排出到体外，而使在体内存留时间非常短，并且对器官及组织不具有选择性。人们采用化学的方法将DOTA,DTPA修饰成电中性配合物，从而使之具有较低的渗透压，达到降低毒副作用的目的，如非离子型造影剂Gd-DTPA-BMA,Gd-DOTA-HP。图四是常用的钆配合物的造影剂，此为两种含有羧酸取代基团的大环多胺配体的Gd（Ⅲ）配合物，其中含DOTA的配合物为带一个负电荷的阴离子型配合物，而含DOTA-HP的则为中性配合物。这些配合物中Gd（Ⅲ）为九配位，有4个N和4个O原子来自DOTA、DOTA-HP配体，另外一个O原子来自配位的水分子。除了这些环状多胺配体外，还有含羧酸取代基团的开链状多胺配体以及希夫碱类配体等。今年来，将小分子造影剂引入纳米材料形成纳米造影剂已成为国内外MRI造影剂领域的研究热点。2000年，Reynolds报道了具有核-壳结构的载Gd纳米造影剂，由于壳的多孔性，H2O分子能够在壳内外快速交换。Aime等人的巧妙设计，将去铁蛋白在低PH值条件下使其亚单位分解，然后控制合适PH值使亚单位重组。重组过程中将中性的Gd-DOTA-HP捕获在空腔内，获得了高弛豫性能的纳米造影剂。2004年，Fisher等人将Gd-DTPA和荧光分子NBD-DPPE载入到高密度的脂蛋白纳米粒中，制备了课用于磁共振成像和共聚焦微成像研究的多功能造影剂。2007年，Lin等人报道了具有发光和顺磁性的多功能杂化二氧化硅造影剂，此造影剂体系有杂化发光吡啶钌的二氧化硅和顺磁性Gd-DTPA壳层构成，体外光学和磁共振成像实验表明此类造影剂可以被单核细胞选择性吞噬，预计可以用于类风湿性关节炎等炎症部位的选择性成像。当然造影剂不仅仅只是含Gd配合物这一类，还有其他类配合物，如含有放射性同位素99mTc的造影剂，可以用于心脏造影等。三、总结如全文所述配位化学在治疗类药物和诊断类药物方占据着很重要的地位。我们还可以肯定，配位化学在医药上的应用不仅仅限于此，如在中药中配位化学也有着无可替代的作用。还有好多好多与医药有关的，配位化学也都会涉及到。通过本学期对配位化学这门学科的学习以及在写本篇论文查阅众多文献的过程中，我对于配位化学在我们日常生活中的重要作用有了较为深刻的了解。参考文献：【1】郑文杰，黄宁兴；《配位化学在药物研究中的应用》.【2】宋婷婷