心力衰竭治疗的新进展

心力衰竭治疗的新进展北京安贞医院刘小慧慢性心力衰竭（心衰，chronicheartfailure，CHF）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。严重者一年内病死率高达50%以上。一、心衰的分期和治疗原则心衰可分为ABCD四期，针对不同分期的病人应分别采取什么治疗措施美国心脏学会和心脏病协会2005年修订了慢性心衰诊断与治疗指南。指南采用了一种新的心力衰竭分级方法，将病程分为ABCD四期。A期：有发生心衰的高危因素，但无器质性心脏病，也无心衰症状；B期：有器质性心脏病，但无心衰症状；C期：有器质性心脏病，即往或目前有心衰症状；D期：需要特殊干预治疗的难治性心衰；指南虽没有重大的突破，却对临床实践有非常重要的指导意义。A期患者：治疗目的是控制心衰危险因素，如吸烟、高血压、糖尿病和冠心病等，降低心衰危险。高血压是心衰主要危险因素，理想的血压控制可使心衰危险降低50%。糖尿病显著增加A期患者发展为心衰的可能性，影响心衰患者预后，因此应严格控制血糖。调脂治疗可显著减少心衰发生。有动脉粥样硬化性血管疾病史、糖尿病或高血压合并其它心血管危险因素的患者应使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体II拮抗剂（ARB）B期患者：治疗目的是延缓左心室重构，预防心衰发生。所有A期建议均适用于该期患者。应根据最新指南对冠心病心绞痛患者行冠脉血运重建治疗。急性心肌梗死（AMI）患者行血运重建可降低心衰危险。对于所有有适应症的患者应用β受体阻滞剂和ACEI可降低梗死或死亡发生率。C期患者：A期和B期患者I类建议中的措施也适用于该期患者。合理使用利尿剂是治疗C期心衰的基石，有液体潴留证据或曾有液体潴留史的患者应使用利尿剂并限制钠盐摄入。及早联合使用ACEI和β受体阻滞剂。因副作用不能耐受ACEI患者，ARB为有效替代药物。中度心衰和LVEF降低的患者亦可以ARB替代ACEI作为一线治疗。指南建议有中重度心衰症状以及近期失代偿患者或MI早期左室功能异常患者使用小剂量醛固酮受体拮抗剂。心脏性猝死是心衰各阶段死亡的主要原因，植入ICD作为一级预防，以降低猝死率。心室不同步增加心衰患者死亡率，而心脏再同步治疗可显著降低此类患者的心衰住院率和死亡率。对于特定患者可选用洋地黄、肼苯哒嗪/硝酸盐治疗。D期患者：A、B、C期的所有措施；晚期患者的关注治疗；特殊处理例如心脏移植、慢性正性肌力药物、机械辅助装置及试验性药物或手术治疗。二、药物治疗进展用于心衰治疗的药物主要有哪些分别适用于什么条件各有哪些研究来支持1.血管紧张素II受体阻断剂指南建议对于有左室收缩功能不全的患者：ARB在不耐受ACEI的症状性心衰患者可代替ACEI使用，以减低死亡率和并发症（I类，B级）；ARB和ACEI慢性心衰的死亡率和发病率降低似乎具有类似的效果（IIa类B级）；在有心衰或左室功能不全迹象的急性心肌梗死中ARB和ACEI对死亡率降低具有类似或等同的效果（I类，A级）；对于仍有症状的患者ARB可考虑与ACEI合用以减少死亡率（IIa类，B级）和因心衰再住院率（I类，A级）。Val-HeFT研究发现未接受过ACEI治疗的心衰患者，与安慰剂相比缬沙坦可显著改善死亡率和发病率的联合终点，使其危险降低%；对于在应用ACEI的基础治疗上增加缬沙坦，也能显著减少心衰住院、改善心衰迹象/症状和生活质量。ELITEII研究直接比较了两类药物，显示虽然氯沙坦因副作用停药率少，但其效果不及卡托普利。包括小型研究的荟萃分析结果显示了两者在死亡率和发病率方面的效果相似。有两个评价在心梗后有左室功能不全或心衰迹象的患者中应用ARB和ACEI的对比研究，氯沙坦和卡托普利的直接对比提示氯沙坦在减少全因死亡率方面效果不及卡托普利。在CHARM合用ACEI研究中，对于射血分数减少的患者，在ACEI基础上应用坎地沙坦显著减少作为主要终点的心血管死亡或因心衰住院（15%）和主要复合终点。这些结果和荟萃分析一起，提示了在单独应用ACEI治疗仍有症状的患者中合用ARB对肾素血管紧帐素系统进行双重抑制的有益作用。在两个试验中，由于头昏/低血压、肾功能受损或高钾导致更高的停药率，提示在这些患者中需要谨慎监测血压、肾功能和血钾水平。对心梗后有左室功能不全或心衰的患者（VALIANT试验），ARB和ACEI的联合使用与单用每一制剂效果相似，但副作用发生率更高。2.β-肾上腺素能受体拮抗剂指南建议对于有左室收缩功能不全的患者：所有已接受包括利尿剂和ACEI在内的标准治疗，由缺血性或非缺血性心肌病引起稳定、轻度、中度和严重心衰及LVEF降低的患者（NYHAII-IV级），均建议使用β-阻滞剂，除非有禁忌证（I类，A级）；β-受体阻滞剂治疗减少各种原因住院（全因、心血管和心衰），改善心功能分级和减少心衰恶化。这些益处在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF、缺血或非缺血原因等亚组均一致地观察到（I类，A级）；急性心肌梗死后有左室收缩功能不良，伴或不伴症状性心衰的患者建议长期β-受体阻滞剂治疗以减少死亡率（I类，B级）。对于心衰病人，不同β-受体阻滞剂可能出现不同的临床效应。因此，只建议使用比索洛尔、卡维地洛、琥珀酸美托洛尔和奈必洛尔（I类，A级）。已有大量证据表明在ACEI治疗的基础上使用β-受体阻滞剂可产生的额外益处。在一些大规模随机、安慰剂对照的死亡率研究中，在心功能II-IV级患者中，卡维地洛、比索洛尔、和琥珀酸美托洛尔可使长期总死亡率、心血管死亡率、猝死和因心衰进展导致的死亡减少。在这些研究中，与安慰剂相比，β-受体阻滞剂治疗还减少住院（全因、心血管、和心衰），改善心功能分级和减少心衰恶化。这些益处在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF、缺血或非缺血原因等亚组中均一致地观察到（I类，A级）。有几个β-受体阻滞剂被证明可减少CHF死亡率和住院率，尽管不同制剂间疗效大小可能不同。在SENIORS研究中，奈必洛尔显著减少射血分数降低或正常的老年患者的死亡或心血管病住院的联合预后终点。在一个大规模研究中，未观察到布新洛尔对生存的显著益处206。卡维地洛或美托洛尔欧洲研究（COMET研究）报告了卡维地洛和酒石酸美托洛尔之间的直接对比，在这个超过58个月的双盲、随机平行研究中，全因死亡卡维地洛组为34%，美托洛尔组40%（危险比，95CI，p=），但死亡和全因入院的复合终点在两治疗组间无差异（卡维地洛74%vs.美托洛尔76%，p=）。β-受体阻滞剂应用的进一步证据是它们与ACEI具有相加的作用，联合使用较单用ACEI减少心血管死亡率和住院率。这已被SOLVD和SAVE的二级分析明确证实。3.醛固酮受体拮抗剂指南建议重度心衰（NYHAIII-IV级）患者，除了ACEI、β-受体阻滞剂和利尿剂外，建议使用醛固酮受体拮抗剂以改善生存和死亡率（I类建议，证据级别B）；心梗后有左室收缩功能障碍和心衰迹象或糖尿病的心衰患者，建议除ACEI、β-受体阻滞剂外使用醛固酮受体拮抗剂以减少死亡率和发病率（I类建议，证据级别B）。目前认为醛固酮在心衰的病生理中具有重要作用，它促进血管和心肌纤维化、钾镁缺失、交感神经激活、副交感神经抑制和压力感受器功能障碍。ACEI不能有效抑制循环醛固酮水平。RALES研究显示在ACEI、袢利尿剂和地高辛的基础上使用低剂量安体舒通（）可逐步显著地改善重度心衰（NYHAIII-IV级）患者的生存，无论心衰病因如何。在该剂量下，认为安体舒通不具有可察觉的利尿作用。RALES研究中因心衰进展的死亡和猝死均减少，并且虽然仅11%接受了β-受体阻滞剂治疗，在该亚组中死亡率显著减少。对于II级心衰患者或无症状左室功能不全患者安体舒通是否有益尚待证实。EPHESUS研究入选了心梗后射血分数减低和心衰（或糖尿病）的患者，该研究使用选择性更高的依普利酮，结果显示依普利酮25～50mg/d可显著减少死亡和因心衰住院率15%，也明显减少猝死率，尤其对于射血分数30%的患者。依普利酮的安全性更好，不增加男性乳房发育的危险。4.肼苯哒嗪和硝酸盐指南建议：血管扩张剂可作为心力衰竭的辅助治疗，联合应用肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇可用于不能耐受ACEI或ARB的患者。（Ⅰ类，B级）相对高剂量的肼苯哒嗪（最大300mg）和大剂量的二硝酸异山梨醇（最大160mg），在没有使用ACEI的情况下，对于降低死亡率有一些有益作用，但对因心力衰竭再住院没有影响，在这种剂量下，两药联合应用与依那普利相比，可增加患者运动能力。在美国黑人中的研究显示，固定剂量地给予二硝酸异山梨醇（20mg）与肼苯哒嗪（）可减少死亡率、发病率和改善生活质量。三、非药物治疗进展心衰患者非药物治疗的方法有哪些分别适用于什么情况各有哪些研究来支持1.植入型心律转复除颤器（ICD）指南建议：心肌梗死后至少40天的缺血性心肌病、LVEF≤、经长期最佳药物治疗心功能NYHAII-III级、预期能良好生存超过1年的患者，主张ICD作为心源性猝死的一级预防措施，降低总体死亡率（Ⅰ类，A级）；非缺血性心肌病、LVEF≤、经长期最佳药物治疗心功能NYHAII-III级、预期能良好生存超过1年的患者，主张ICD作为心源性猝死的一级预防措施，降低总体死亡率（Ⅰ类，A级）；任何心脏病、LVEF30-35%经长期最佳药物治疗、预期能良好生存超过1年的患者，最好植入ICD（Ⅱa类，B级）。在有持续室速或室颤记录的患者，ICD通过抗心动过速起搏或心律转复/除颤功能，有效治疗这些心律失常复发，从而减少发病率及再住院率。在猝死的高危患者，例如有MI和左室收缩功能降低病史的患者，ICD是有效的。MADITⅡ研究入选MI＞1个月和LVEF30的患者1232例，随机分为应用ICD或不用ICD组，随访年。平均随访20个月，共202例死亡，ICD治疗可使死亡危险相对下降31%（P=）。DEFINITE研究将非缺血性心肌病患者随机分为ICD与对照组，结果显示全因死亡两组无差异，但ICD组猝死发生率显著下降。2.心脏再同步化治疗（CRT）指南建议：非缺血性心脏病、LVEF≤、窦性心律、经长期最佳药物治疗NYHA心功能III-IV级、心脏收缩不同步（目前定义为QRS间期120ms）如无禁忌应接受心脏同步化治疗（Ⅰ类，A级）。2个双盲研究显示，对应用标准药物治疗后仍有症状（NYHAⅢ-Ⅳ级）、QRS≥120ms、EF减低的患者，双室起搏可改善其症状与运动能力至少6个月。在COMPANION研究中，1520例NYHAⅢ-Ⅳ级、LVEF≤35、QRS≥120ms的室壁运动不同步的患者，随机分为双室起搏（CRT）或双室起搏ICD（CRT-D）治疗，全因死亡与再住院的联合终点在两组均减少20291。随访16个月，CRT组死亡率（二级终点）相对减少24%（P=），CRT-D组相对减少36%（P=），两组死亡率相比无差异。一些患者尽管符合目前的入选标准，但未从CRT治疗中获益。CARE-心衰研究入选813例心室运动不同步和/或QRS≥150ms的患者，研究显示，因主要心血管事件死亡或住院的复合终点显著下降，相对下降37%（P），所有原因的死亡相对下降36%（P）。3.心脏移植心脏移植可作为终末期心衰的一种治疗方式。尽管目前还没有对照性研究，但是公认对于特定条件的患者而言，与传统治疗相比，它会显著增加生存率、改善运动耐量和生活质量，使患者恢复工作。绝对适应症：心衰引起的血流动力学异常；难治性心源性休克；依赖正性肌力药物维持灌注；峰氧耗量低于10ml/kg﹒min达到无氧代谢（持续限制日常活动的缺血症状，不适合作CABG或PCI；所有治疗无效的反复发作的室性心律失常）。相对适应症：峰氧耗量11-14ml/kg﹒min（或小于预测值55%）以及大部分日常活动受限；反复发作不稳定缺血症状不适合其他治疗；反复发作体液平衡/肾功能失代偿；未证实的适应症：左室射血分数低；心功能Ⅲ或Ⅳ心衰病史；峰氧耗量大于15ml/kg﹒min（大于预测值55%）而无其他适应症。4.心脏辅助装置与人工心脏指南建议：心脏辅助装置与人工心脏